Оценка характера наследования и манифестации клинических признаков митохондриальных заболеваний
В связи с тем что миотохондриальные болезни в ряде случаев могут быть обусловлены повреждением ядерного генома, передача заболевания будет соответствовать менделевским законам наследования. В тех же случаях, когда развитие болезни обусловлено мутациями митохондриальной ДНК, наследование будет соответствовать митохондриальному типу, то есть передаваться по материнской линии. Наконец, когда патология развивается при одновременном повреждении генов ядерного и митохондриального геномов, наследование будет носить сложный характер и определяться различными факторами. В связи с этим при генеалогическом анализе по формальному признаку (характеру наследования по родословной) можно констатировать самые разные типы наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный, митохондриальный.
Развитие таких миотохондриальных болезней, как нарушение обмена пировиноградной кислоты или бета-окисления жирных кислот, цикла Кребса, связано с мутациями генов ядерного генома. Для этих патологий характерен аутосомно-рецессивный путь наследования, когда родители - носители мутаций (гетерозиготы), а ребёнок - носитель обеих унаследованных мутаций, полученных от отца и матери (гомозигота). Родители, как правило, внешне здоровы, а аналогичное заболевание или его микропризнаки следует искать у братьев и сестёр больного ребёнка (сибсов пробанда) и у родственников по линии как матери, так и отца (у двоюродных братьев и сестёр).
В случае рецессивного, сцепленного с Х-хромосомой типа наследования (например, неонатальная форма глутаровой ацидурии II типа или дефицит субъединицы Е1 пировиноградного комплекса, болезнь Менкеса и др.) болеют чаще мальчики, а матери выступают носителями мутаций и передают их своим сыновьям. Материнское наследование отличается от Х-сцепленного поражением лиц обоего пола. В этих случаях при анализе родословной необходимо анализировать заболеваемость у мужчин, так как у женщин оно не будет проявляться. В родословной не прослеживается передача заболевания по линии отец-сын, так как отец может передать сыну только Y-хромосому.
При развитии заболевания в связи с повреждением генома митохондрий (например, ряд болезней дыхательной цепи, оптической нейропатии Лебера, синдромы MELAS, MERF, NARP и др.) прослеживается материнское наследование, так как митохондрии ребёнок наследует от матери, а она может передавать их как мальчикам, так и девочкам. Таким образом, лица обоего пола поражаются в равной степени. В связи с этим в родословной следует проследить передачу болезни по линии матери.
При анализе родословной и поиске симптомов митохондриальных болезней у родственников следует помнить, что степень выраженности заболевания (экспрессивность признака) может широко варьировать, что может быть связано с различным количеством повреждённых митохондрий, характером их повреждений, различным распределением мутаций по клеткам и т.д. Так, не всегда можно обнаружить явные признаки болезней. В ряде случаев выявляют либо отдельные, стёртые симптомы, либо признаки, которые могут быть обнаружены при их целенаправленном поиске.
Развитие митохондриальной патологии может быть связано с повреждением крупных участков митохондрий, так называемых микроделеций (например, синдром Кернса-Сейра, синдром Пирсона, некоторые формы сахарного диабета с глухотой, прогрессирующая наружная офтальмоплегия и др.). В этих случаях часто не находят характерные симптомы у родственников, так как развитие болезней связано с возникновением новых мутаций, произошедших в зиготе сразу после оплодотворения яйцеклетки (мутация de novo). Заболевание носит спорадический характер. Зачастую вместе с этими болезнями по аутосомно-доминантному типу наследуется ряд состояний, связанных с множественными мутациями митохондриальной ДНК: например, некоторые формы энцефаломиопатии, миопатии с поражением глаз, несмотря на наличие мутаций мтДНК (множественные делеции), имеют аутосомно-доминантный тип наследования.
Однако в отличие от менделевского аутосомно-доминантный тип наследования при митохондриальной патологии отличается большим количеством поражённых лиц в последующих поколениях.
Наконец, некоторые митохондриальные болезни, связанные часто с деплецией митохондрий мтДНК или их отсутствием в клетках, могут наследоваться по аутосомно-рецессивному типу. К ним относят врождённые формы миопатии, кардиомиопатии, нейродистресс-синдром, лактатацидоз, поражение печени и др.
Изучение характера наследственной передачи заболевания имеет важное значение для медико-генетического прогноза и требует глубокого анализа клинических признаков со знанием механизмов формирования митохондриальной патологии и типов её наследования.
Манифестация клинических проявлений широко варьирует от первых дней жизни до взрослого периода. При анализе данного показателя нужно учитывать нозологические формы, так как каждая из них имеет определённый возраст дебюта.
Обменные нарушения, наблюдающиеся при митохондриальных болезнях, носят в подавляющем большинстве случаев прогрессирующий характер. Начальные симптомы часто маловыражены, в последующем прогрессируют и могут приводить к значительным инвалидизирующим расстройствам. Редкие формы патологии, такие как доброкачественная младенческая миопатия и некоторые формы оптической нейропатии Лебера, могут носить благоприятный характер и подвергаться обратному развитию.
При лабораторном исследовании обращают внимание на характерные признаки митохондриальных болезней:
наличие ацидоза;
повышенные уровни лактата и пирувата в крови, увеличение индекса лактат/ пируват более 15, особенно усиливающиеся при нагрузке глюкозой или физическими упражнениями;
гиперкетонемию;
гипогликемию;
гипераммониемию;
повышение концентрации ацетоацетата и 3-оксибутирата;
увеличение соотношения 3-гидроксимасляной кислоты/ацетоуксусной кислоты в крови;
повышенное содержание аминокислот в крови и моче (аланина, глутамина, глутаминовой кислоты, валина, лейцина, изолейцина);
повышенные уровни жирных кислот в крови;
гиперэкскрецию органических кислот с мочой;
снижение уровня карнитина в крови;
увеличение содержания миоглобина в биологических жидкостях;
снижение активности митохондриальных ферментов в миоцитах и фибробластах.
Диагностическая ценность этих показателей выше при пищевой нагрузке, чем натощак. На практике хорошо зарекомендовал себя диагностический тест: определение лактата в крови на фоне нагрузки глюкозой, что позволяет более отчётливо выявить несостоятельность дыхательной цепи на дополнительную нагрузку глюкозой.
Для лабораторной диагностики митохондриальной дисфункции и её конкретных нозологических форм недостаточно обычных, рутинных биохимических методов исследования, необходимо проведение специальных тестов. Особенно удобно проводить анализ активности ферментов в биоптатах скелетных мышц, чем в других тканях. Возможно определение активности ферментов дыхательной цепи, особенно цитрат-синтетазы, сукцинатдегидрогеназы и цитохром С-оксидазы.
Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 527 | Нарушение авторских прав
|