АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Все бензодиазепиновые производные в той или иной степени обладают анксиолитическим, седативным, гипнотическим, антиконвульсивным и миорелаксирующим эффектами

ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ (АНКСИОЛИТИКИ)

Классификация

и фармакокинетические параметры

Клиническое применение и прогноз

Побочные эффекты и осложнения

КЛАССИФИКАЦИЯ И ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ

В настоящее время к транквилизаторам относят группу препаратов, способных уменьшать выраженность тревоги, страха, эмоциональной напряженности. Действие транквилизаторов адресуется, в основном, к невротическому регистру психического поражения, но может обнаруживаться и у здоровых лиц.

До введения в 1959 году (Sternbach L.) в клиническую практику хлордиазепоксида (элениум, хлозепид) - первого представителя группы бензодиазепинов - для терапии тревожных состояний использовались лекарственные средства, неспецифически угнетающие высшую нервную деятельность (опиум, бромиды, валериана). Многие свойства этих препаратов разделял и мепробамат (Selling Т., 1955), который явился непосредственным предшественником транквилизаторов бензодиазепинового ряда и был практически вытеснен ими в последующем. В дальнейшем, число вновь синтезированных транквилизаторов росло лавинообразно, и в настоящее время они получили наиболее массовое распространение среди всех лекарственных средств, поскольку широко используются не только в психиатрии, но и в соматической медицине, а также здоровыми людьми для снятия отрицательных сторон эмоционального стресса и коррекции нарушений сна. Большой популярности этого класса психотропных препаратов способствовало также отсутствие выраженных побочных явлений и субъективно хорошее самочувствие (приятное чувство расслабления) при их приеме. По некоторым данным до 10-15% всего населения (каждый десятый мужчина и каждая пятая женщина) в разных странах раз в год получают рецепты с прописью транквилизаторов (Balter М.В.ссоавт., 1974).

Вместе с тем, выделение транквилизаторов в самостоятельный класс психотропных средств исторически представляло определенные трудности. Так, J. Delay и Р. Deniker (1961) классифицировали их по принципу исключения, т. е. «препараты, не относящиеся ни к нейролептикам, ни к снотворным». Дело в том, что многие лекарственные средства, в том числе психотропные, оказывают отчетливое анксиолитическое действие. К ним, например, относятся некоторые нейролептики (особенно, тиоридазин, алимемазин, периметазин, тиаприд, левомепромазин и др.), антидепрессанты (доксепин,

тримипрамин, амитриптилин и др.), барбитураты, антигистаминные средства (гидроксизин), адренергические препараты (клонидин), бета-блокаторы (купируют, в основном, периферические проявления тревоги) и ряд других препаратов.

В настоящее время к транквилизаторам относят более узкую, специфически действующую группу препаратов,

Все бензодиазепиновые производные в той или иной степени обладают анксиолитическим, седативным, гипнотическим, антиконвульсивным и миорелаксирующим эффектами

способных уменьшать выраженность тревоги, страха, эмоциональной напряженности. Действие транквилизаторов адресуется, в основном, к невротическому регистру психического поражения, но может обнаруживаться и у здоровых лиц. В отличие от нейролептиков, транквилизаторы не обладают антипсихотическим действием и не вызывают экстрапирамидных побочных эффектов.

По химическому строению выделяют:

1. производные глицерола - мепробамат;

2. производные бензодиазепина - хлордиазепоксид, диазепам, лоразепам, феназепам, клоназепам, альпразолам, клоразепат, флуразепам, тофизепам, оксазепам, медазепам, темазепам, триазолом, бромазепам, клобазам, нитразепам, флунитразепам, эстазолам, лоразепат, клотиазепин, празепам, адиназолам, гидазепам, квазепам, галазепам и многие другие;

3. производные триметоксибензойной кислоты -триоксазин;

4. производные азапирона - буспирон;

5. производные различной химической структуры - амизил, каптодиам, этифоксин, метилпентинол, гидроксизин, оксилидин, глютетимид, мебикар, мексидол, зуриклон, пагоклон, эпалон, альпидем и другие.

Ядро этой классификации составляют бензодиазепины, спектр клинической активности которых весьма широк - от снотворных препаратов (нитразелам, эстазолам и др.) до средств с отчетливой тимоаналептической (альпразолам) и противосудорожной (клоназепам) активностью. Как

В последние годы существенный вклад в понимание различий спектров клинической активности транквилизаторов внесли фармакокинетические исследования. Прежде всего это касается быстроты развития эффекта и его длительности.

анксиолитики бензодиазепины являются наиболее действенными и безопасными средствами. В настоящее время применяется более 50 транквилизаторов бензодиазепинового ряда. Все они имеют достаточно близкую химическую структуру, однако могут существенно различаться между собой по отдельным параметрам фармакологической и клинической активности. Тем не менее, все бензодиазепиновые производные в той или иной степени обладают анксиолитическим, седативным, гипнотическим, антиконвульсивным и миорелаксирующим эффектами.

До 70-х годов механизм действия бензодиазелинов был неизвестен, поскольку выяснилось, что на моноаминовые нейромедиаторные системы они оказывают незначительное влияние. В настоящее время установлено, что бензодиазепины обладают ГАМК-ергическим действием, т.е. стимулируют выработку наиболее распространенного в ЦНС тормозного нейромедиатора и облегчают ГАМК-ергическую нейропередачу как на пресинаптическом, так и на постсинаптическом уровнях. В 1977 году A. Squires и Р. Baastrup обнаружили в различных частях мозга у животных и человека специфические бензодиазепиновые рецепторы. Хотя физиологического вещества, связывающегося с этими рецепторами не найдено, считается, что бензодиазепины, блокируя их, существенно увеличивают проницаемость хлоридных каналов клеточной мембраны, усиливая тем самым активность ГАМК-ергических синапсов. Большое количество бензодиазепиновых рецепторов находится в спинном мозге, с чем связывают миорелаксирующее действие, в стволе и коре головного мозга (противосудорожное действие), мозжечке (атаксические нарушения) и лимбической системе (анкскиолитический эффект).

Механизм действия нового транквилизатора буспирона (буспар), по-видимому, связан с блокадой пресинаптических С -серотонинергических рецепторов, поэтому он не обладает миорелаксирующими или седативными свойствами и редко вызывает зависимость. Однако, в отличие от бензодиазепинов эффект буспирона развивается постепенно,

как правило, через 2 недели лечения. Поэтому он более показан при хронических тревожно-фобических расстройствах.

В последние годы существенный вклад в понимание различий спектров клинической активности транквилизаторов внесли фармакокинегические исследования. Прежде всего это касается быстроты развития эффекта и его длительности. В частности, оказалось, что диазепам и хлордиазепоксид значительно лучше всасываются и проникают в мозг при приеме внутрь, чем при внутримышечном введении, что важно для быстрого контроля острой тревоги. Внутривенное введение диазепама является одним из наиболее эффективных методов купирования судорожного синдрома. Среди других препаратов быстрее всасывается клоразепат (транксен), а наиболее медленно - празепам и оксазепам.

Пик концентрации в крови при пероральном приеме варьирует у отдельных препаратов и достигается в среднем за 1-4 часа (см. табл. 7.1), что также имеет важное клиническое значение. Например, для быстрого достижения анксиолитического эффекта лучше применять диазепам или клоразепат, а не хлордиазепоксид или оксазепам.

Еще большее клиническое значение имеет период полувыведения препарата (см. табл. 7.1), в соответствии с которым все бензодиазепиновые производные можно разбить н 3 категории:

1. длительного действия (период полужизни составляет более 20 часов) - хлордиазепоксид, диазепам, клоразепат, празепом имедазепам;

2. короткого действия (период полужизни - менее 5 часов) -триозолам;

3. средней длительности действия (период полужизни - от 5 до 20 часов) - лоразепам, бромазепам, оксазепам, альпразолам ДР.

Увеличение длительности элиминации у многих препаратов связано с большим периодом полувыведения их

активных метаболитов (см. табл. 7.1), что может вызвать явления кумуляции. К ним, например, относятся диазепам, клоразепат, пpазeпам, голазепам, деметилированный метаболит (диметилдиазепам которых выводится за 50-100 часов. Некоторые бензодиазепины (оксазепам, лоразепам, темазепам, бромазепам) не образу активных метаболитов, они сразу связываются с глюкуровой кислотой, ацетилируются или сульфатируются и быстрее выводятся из организма.

Метаболический путь этих препаратов значительно короче и они не оказывают чрезмерной нагрузки на печень и, как следствие, значительно легче переносятся больными, даже в случае снижения функциональной печеночной активности (например, при алкоголизме или у лиц пожилого возраста) или при конкурентном взаимодействии с другими медикаментами.

Скорость элиминации бензодиазепинов зависит также от их липофильности (растворимости в жирах). Более липофильные препараты, прежде всего диазепам, быстрее проникают через гемато-энцефалический барьер и, следовательно, их непосредственное психотропное действие наступает скорее. Оно, однако, быстрее и истощается, т.к. происходит перераспределение препарата в периферические жировые ткани. Препараты с низкой липофильностью, такие как лоразепам и оксазепам, действуют медленнее, но более длительно, т.к. концентрация в мозге поддерживается дольше.

Все эти фармакокинетические параметры оказывают большое влияние на выбор необходимого препарата и режим его применения, в том числе частоту и путь введения. Вместе с тем, прямой корреляции между содержанием транквилизатора в плазме крови и клиническим эффектом обнаружено не было.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 708 | Нарушение авторских прав