АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Схема является весьма упрощенной моделью мембраны

ленные белковые молекулы разных размеров и подвижно­сти, часть из них прочно фиксирована на внешней поверх­ности мембраны, другие могут перемещаться от одной по­верхности к другой (рис. 1). Некоторые пронизывают мемб­рану насквозь, образуя своего рода «трубки» — каналы со спецыфигеской проводимостью для ионов (натрия, калия, каль­ция, хлора). В невозбужденной клетке входы в такие каналы заперты зарядом, противоположным по знаку заряду прово­димого иона. Под влиянием медиаторов, некоторых гормо­нов, распространяющейся волны деполяризации (нерв­ного импульса, возбуждения мембраны клетки) входы в ка­налы могут открываться для «своих» ионов. Перемещение ионов идет из среды с большей концентрацией в среду с меньшей. Однако существует и активный перенос против большей концентрации, но он требует затраты энергии, ко­торая черпается за счет гидролиза АТФ.

Существует несколько вариантов прохождения лекарст­венного вещества через клеточные мембраны, в конечном счете — через биологические барьеры.

Диффузионный транспорт. Липидорастворимые вещества — этиловый спирт, эфир диэтиловый, фторотан, а также некоторые яды (другие спирты, бензол, дихлорэтан, хлороформ, ацетон и др.) легко растворяются в липидной основе мембран и перемещаются внутрь клетки путем диффу­зии и до тех пор, пока их концентрация по разные стороны мембраны не станет одинаковой. Более того, они могут даже накапливаться в толще мембраны, меняя ее свойства (прони­цаемость для ионов, проведение нервных импульсов и др.).

Фильтрационный транспорт. В липидном слое мембраны взвешены подвижные молекулы белков, которые формируют временные поры, способные перемещаться в обо­их направлениях. Они, в частности, проводят внутрь клетки воду. Через такие поры с током воды могут фильтроваться внутрь клетки некрупные, незаряженные и водорастворимые молекулы типа Сахаров. Направление движения и его ско­рость зависят от разницы концентраций вещества по сторо­нам мембраны и скорости потока (конвекции) воды.

Небольшое число лекарственных веществ — сильно по­лярные кислоты и основания,— которые в физиологических границах рН всегда несут высокий заряд, т. е. полностью ионизированы и к тому же липидонерастворимы, не прони­кают ни через заряженные поры мембран, ни их липидную основу (миорелаксанты, гепарин и др.). Они не всасываются в желудочно-кишечном тракте, не проходят через гематоэн- цефалический барьер (лишены центрального действия), пла­центу. Только эндотелиальная стенка капилляров с диамет­ром незаряженных пор порядка 40 нм не служит для них препятствием. Естественно, что подобные вещества должны вводиться инъекционным способом.

Подавляющее число лекарственных веществ — слабые кис­лоты или основания — лишь отчасти ионизированы при биологических значениях рН. Степень ионизации препаратов зависит от их кислотности или основности (константы диссоци­ации) и рН. Поскольку ионизированная фракция препарата
липидонерастворима и несет заряд, она не проходит через мембраны, но в силу полярности хорошо растворима в воде. Напротив, неионизированная фракция растворима в липидах мембраны и проникает через барьер, разделяющий две среды с разными значениями рН. Наиболее наглядно можно наблю­дать на примере барьера, разделяющего полость желудка с резко кислым содержимым (рН порядка 1,0—2,0) и кровь со слабощелочной реакцией (рН 7,35—7,4).

Лекарственные вещества — слабые кислоты (салицилаты, барбитураты, сульфаниламиды и др.) — в кислой среде же­лудка будут пребывать преимущественно в липидораствори- мой неионизированной форме, а всосавшись в кровь, пере­ходить в ионизированное состояние (по крайней мере оно будет преобладать). Происходит как бы накачка лекарствен­ных веществ — слабых кислот из желудка в кровь. С препа­ратами — слабыми основаниями все будет происходить на­оборот: в кислом желудочном соке такие лекарства (мор­фин, атропин, теофиллин и др.) в основном ионизированы и плохо всасываются или не всасываются вовсе (рис. 2). Пере­мещаясь же в кишечник, такие лекарства встречают там сла­бощелочную среду, частично переходят в неионизированную

Рис. 2. Направление пассивного (сплошная стрелка) транспорта лекарств кислого (а) и основного (б) характера в зависимости от рН среды по сторонам мембраны (на примере слизистой желудка)

форму и всасываются. Лишь препараты — предельно слабые кислоты и основания — достаточно безразличны к рН био­логических значений, и их всасывание через липидные мем­браны желудка и кишечника идет примерно одинаково, по­скольку всегда преобладают неионизированные фракции.

Таковы закономерности проникновения лекарственных веществ через мембраны (барьеры), разделяющие две среды с разными значениями рН.

Различия рН, не столь яркие, как в рассмотренном выше примере, всегда имеются, причем среда в тканях обычно не­сколько кислее, чем плазма крови.

Кроме рассмотренных выше вариантов проникновения есть и другие, имеющие более частный характер. К ним можно отнести так называемый облегченный транспорт неко­торых жизненно важных для клеток веществ (глюкоза, амино­кислоты и др.). Для них в мембранах имеются каналы со спе­цифическими белками-переносчиками (пермеазы). Эти белки очень избирательно связываются со своими метаболитами и переносят их внутрь клетки, даже если концентрация их там выше, при этом сами остаются в толще мембраны. Еще более редким способом переноса лекарственных веществ через мем­браны является активный транспорт. Он отличается от облегченного тем, что белки-переносчики используют энер­гию, получаемую при гидролизе АТФ, которая необходима для транспорта веществ против их концентрационного или электрохимического градиента. Активным транспортом пере­носятся через мембраны аминокислоты, азотистые основания (пурины, пиримидины) и лекарственные вещества, являющи­еся их производными.

Еще одним способом трансмембранного переноса является пиноцитоз. Суть его состоит в том, что переносимое вещест­во контактирует с определенным участком поверхности мемб­раны и этот участок прогибается внутрь, края углубления смыкаются, образуется пузырек с транспортируемым вещест­вом. Он отшнуровывается от внешней поверхности мембраны и переносится внутрь клетки. С помощью пиноцитоза в клетку поступают некоторые белки, полипептидные гормоны. Вероят­но, таким же способом внутрь клетки входят липосомы.

Характеристика различных барьеров будет рассмотрена при описании путей введения лекарств в организм. Здесь же необходимо кратко охарактеризовать два барьера, имеющих более общее значение при введении лекарства любым путем.

Стенка капилляров (гистогематигеский барьер). Представляет собой липидопористую мембрану, разделяю­щую сравнительно небольшой внутрисосудистый сектор (плаз­ма крови — в среднем порядка 3,5 л за вычетом форменных элементов крови) от интерстициального — межклеточно­го — сектора жидкости (в среднем порядка 10,5 л), из которо­го происходит снабжение клеток всем необходимым.

Внутренняя поверхность капилляров выстлана эндоте- лиальными клетками, плотно прилегающими друг к другу. Однако в местах контактов имеются щели разного диаметра и сложности, сильно отличающиеся в капиллярах разных тканей (наиболее широкие — в печени). Снаружи эндотелиальная стенка одета слоем цементирующего вещества, в состав которо­го входит мукополисахарид — гиалуроновая кислота. В артери­альном (начальном) отделе капилляра давление крови превос­ходит осмотическое давление интерстициальной жидкости. Именно здесь происходит выход в ткани воды, электролитов и растворенных в плазме веществ (в том числе лекарственных); в венозном отделе капилляра АД резко падает, и осмотическое давление плазмы, обусловленное белками, превосходит тако­вое в интерстициальном секторе. Здесь поток воды, электро­литов и растворенных веществ идет в обратном направлении, т. е. осуществляется всасывание веществ (в том числе лекарст­венных) и их поступление в венозную кровь.

По сравнению с другими барьерами капиллярная стенка наиболее легко проницаема для лекарств. Липидораствори- мые вещества очень быстро диффундируют через мембрану, водорастворимые и ионы — через поры (их общая площадь оценивается в 0,2% поверхности капилляров) и цементирую­щее вещество. Через поры проходят вещества с молекулами не крупнее молекулы полисахарида инулина (мол. масса 5000—6000). Поэтому в качестве плазмозаменителей исполь­зуют растворы веществ с большей молекулярной массой (по­лисахариды, белки и др.). В условиях патологии (гипоксия, воспаление, радиационные поражения и пр.) и под влиянием некоторых ферментов (гиалуронидаза, расщепляющая цемен­тирующую гиалуроновую кислоту) происходит деструкция це­ментирующего слоя и расхождение эндотелиальных клеток.

В этом случае проницаемость капилляров для лекарственных и эндогенных веществ, в том числе крупномолекулярных, рез­ко возрастает.

Таким образом, капиллярные стенки являются основным и легко проходимым барьером на путях распределения лекарств после резорбции, а также при всасывании препаратов из мыш­цы, подкожной клетчатки. Почти столь же проницаем гемато- альвеолярный барьер для лекарств, вводимых в форме тонких аэрозолей.

Гематоэнцефалигеский барьер (ГЭБ). Этот барьер отно­сится к числу сложнейших в анатомическом и функциональ­ном отношениях. Его проницаемость для лекарств определяет степень их центрального действия и потому представляет осо­бый интерес для фармакологии. Собственно ГЭБ — барьер между кровью и интерстициальной жидкостью мозга — про­странство очень малого объема. ГЭБ представлен капилляр­ной стенкой, диффузным основным веществом (мукополиса- хариды, гликопептиды) и выстилающими ее снаружи клетка­ми и отростками нейроглии — опорной ткани мозга.

В целом ГЭБ ведет себя как типичная липидная мембрана, непроходимая для ионизированных молекул. Даже нейроме- диаторы самого мозга (ацетилхолин, катехоламины, серото- нин, ГАМК) не проходят через ГЭБ. При выраженном кисло­родном голодании, травматическом шоке, черепно-мозговых травмах, воспалении мозговых оболочек проницаемость ГЭБ для лекарств вообще и тех, что обычно трудно проникают в мозг (например, многих антибиотиков), заметно возрастает.

В ЦНС различают еще два барьера: вещество мозга — спинномозговая жидкость (СМЖ) и СМЖ — кровь. Поэтому субарахноидальное (прямо в СМЖ) введение антибиотиков, не проникающих через ГЭБ, преследует основную цель — воз­действовать на инфекцию, гнездящуюся в оболочках, а не в веществе мозга.

Пути введения лекарственных средств

В зависимости от свойств и целей применения лекарствен­ные вещества могут быть введены в организм разными путя­ми. Последние разделяются наэнтеральные,т. е. с исполь-

зованием желудочно-кишечного тракта (пероральный, суб- лингвальный, ректальный пути) и парентеральные, когда лекарство вводят любым способом, минуя желудочно-кишечный тракт. Последние пути целесообразно разделить на инъекцион­ные — с нарушением кожных покровов (подкожный, внутримы­шечный, внутривенный, субарахноидальный, внутриартериаль- ный, внутрисердечный) и прочие — ингаляционный, накожный, в естественные полости и раневые карманы и т. п. В медицин­ском обиходе термин «парентеральный» имеет обычно более узкое значение: им обозначают наиболее типичные и широко используемые пути введения — подкожный, внутримышечный и внутривенный. Такое сужение границ термина настолько привычно для врачей, фельдшеров и медицинских сестер, что именно в этом смысле данный термин будет использоваться в дальнейшем тексте учебника.

Характеристика способов введения лекарств в организм больного, требования к реализации назначений и техника введения препаратов должны быть особенно хорошо извест­ны больничным фельдшерам и медицинским сестрам.

Дата добавления: 2015-11-02 | Просмотры: 483 | Нарушение авторских прав