АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Условия, влияющие на действие лекарственных средств

Выбор оптимальной для данного больного дозы (массы) лекарства п режима приема (интервалы между приемами или шгьекциями, время и кратность их в течение суток, длительности намеченного курса и т.д.) — весьма ответст­венная задача. Наименьшее количество препарата, выра­женное в весовых, объемных единицах или в единицах действия, па которое больной отвечает нужной реакцией минимальной степени, обозначается как минимальная дейст­вующая доза. Однако в медицинской практике редко удов­летворяются получением минимального лечебного эффекта. Назначая какой-либо препарат в начале лечения, обычно ориентируются на средние терапевтигеские дозы, которые у большинства больных оказывают оптимальный лечебный эф­фект без токсических проявлений. Эти дозировки — резуль­тат обобщения коллективного опыта врачей и обычно выра­жаются в виде границ доз (например, 0,25—0,5 г анальгина для взрослого). Эти дозы рассчитаны на некоего «среднего больного», они приводятся в инструкциях по применению данного лекарства, в справочниках. Здесь же обычно огово­рены средние дозы для детей разного возраста. Для сильно­действующих и ядовитых препаратов приводятся высшие pa­ll!

зовые и сутогные дозы, превышение которых недопустимо и у многих больных может приводить к выраженным побоч­ным и опасным токсическим реакциям. Эти дозы также ука­заны в ГФ X, в рецептурных справочниках, инструкциях, прилагаемых к препарату.

Следует, однако, помнить, что рекомендуемые средние дозы для взрослых и детей — не более чем ориентир в рабо­те врача и фельдшера, так как «средние больные» — поня­тие абстрактное, а люди (пациенты) всегда конкретны. В за­висимости от тяжести заболевания, степени реагирования больного и изменений динамики симптомов в дозы вносят необходимые коррективы по ходу лечения.

Значение возраста и конституции больного. Официаль­но установленные средние и высшие дозы «для взрослых» имеют в виду больных в возрасте 18—60 лет. Пол, масса, раз­меры тела и другие их особенности при этом не приняты во внимание. Дозы уменьшают эмпирически (например, пропи­сывают нижнюю дозу в границах средних) людям небольшого роста и массы, с отклонениями в развитии, истощенным и ослабленным больным. Дозирование некоторых лекарств производят в расчете на 1 кг массы тела.

Гораздо более надежные результаты дает расчет на еди­ницу поверхности тела — табличный интегральный показа­тель, который учитывает массу, рост, возраст и пол человека и с которым связаны основной обмен, сердечный индекс и ряд других важных функциональных величин. В повседнев­ной практике такой подход используется, пожалуй, лишь в педиатрии.

Отношение женщин к лекарственной терапии определя­ется не только конституционными факторами, но и гормо­нальным фоном, который меняется в ходе месячного цикла и с возрастом. Обычно обезвреживание ксенобиотиков в пе­чени женщин происходит медленнее, чем у мужчин. Они сильнее реагируют на психотропные, гормональные препа­раты, несколько слабее — на сердечно-сосудистые. Лекарст­венная терапия, как правило, должна прерываться в период месячных и в течение нескольких предшествующих дней.

Изучение особенностей реагирования больных старших возрастных групп — предмет гериатригеской фармакологии. Как правило, у таких больных имеются не только возраст­ные изменения, они часто страдают сразу несколькими хро­ническими болезнями и гораздо чаще принимают сердеч- но-сосудистые, мочегонные, успокаивающие и снотворные средства. Фармакокинетика лекарственных веществ у них существенно изменена. Вследствие ухудшения кровобраще- ния в ЖКТ и почках замедляется всасывание и падает ско­рость выведения, сильно страдают процессы обезврежива­ния препаратов в печени. Меняется и распределение лекар­ственных веществ: в плазме снижается концентрация связы­вающих белков, уменьшается общее содержание воды в организме, мышечная масса, но нередко возрастает объем жировой ткани. Резко сокращаются резервы адаптации, в первую очередь ЦНС и сердечно-сосудистой системы, часто падает усвоение углеводов, возрастает склонность к тромбо- образованию, к развитию гипоксемии и ацидоза. Возраста­ние изменений сосудистой стенки и ослабление сердечной деятельности ведут к прогрессирующему снижению крово­обращения вообще, мозгового и коронарного в частности. В результате сильно страдают механизмы поддержания го- меостаза, увеличивается вероятность провоцирования лекар­ственными средствами острых гипотензивных реакций с расстройствами мозгового, коронарного кровообращения, упппш.'нотш нарушения координации движений, угнетаю­щие эффекты психотропных средств и т.п. Таков возраст­ной фон; па него накладываются проявления болезни, по поводу которой пациент обращается к врачу.

В общем контингенте больных люди пожилого и старче­ского возраста составляют большую долю, встречаться с ни­ми практикующему врачу, фельдшеру, сестре приходится еже­дневно. Как правило, больным старше 60 лет дозы боль­шинства препаратов необходимо уменьшить на ¹/з~¹/₂ от средних терапевтических «для взрослых». Но это лишь в об­щей форме, конкретные дозировки должны корректироваться в зависимости от общего состояния больного и характера па­тологии. Даже с учетом поправок частота нежелательных ре­акций у пожилых больных в несколько раз выше, чем у лю­дей среднего возраста. Назначение им сильнодействующих средств небезопасно, требует строгого учета возможных рис­ков и большой осторожности. Если это возможно («острота» и характер патологии), предпочтение следует отдавать фито­терапии.

Другая трудная категория больных — дети. Изучением особенностей фармакодинамики и фармакокинетики лекар­ственных средств занимается педиатригеская фармакология. Поскольку лекарственная терапия детей (особенно до 14—16 лет) требует специальных знаний и очень ответст­венна, следует считать правилом, что такое лечение должен проводить профессионал — врач-педиатр. Это относится в первую очередь к назначению любых сильнодействующих, гормональных, психотропных препаратов. Общим положе­нием может быть следующее: чем меньше ребенок, тем не­совершеннее у него механизмы нервной и гуморальной ре­гуляции, функция обезвреживания лекарственных веществ, иммунитет, тем выше ранимость и неустойчивость психики, эндокринной системы, процессов роста и развития. Система микросомальных ферментов биотрансформации в печени и других органах формируется у новорожденного к концу 2-й недели, но достигает окончательного развития лишь по завершении полового созревания. Все эти факторы учитыва­ются при установлении высших разовых и суточных доз ле­карств для детей разного возраста. Расчет дозы для препара­тов, не вошедших в соответствующие справочники, при от­сутствии точных указаний в инструкциях может вестись с помощью ряда правил и формул (их предложено немало), например ¹/_2А дозы взрослого на год жизни ребенка. Эти расчеты сугубо ориентировочны, к тому же больной ребенок (особенно при пороках развития) по массе тела, росту и развитию может быть на одну-две возрастные ступени ниже действительной. На реальный статус его и следует ориенти­роваться при подборе дозы.

Состояние больного: характер основного и сопутст­вующего заболеваний. Различные заболевания могут силь­но изменить переносимость препарата и его терапевтическую активность. Как уже упоминалось, острые и хронические за-: болевания печени и почек могут замедлить элиминацию ле­карственных веществ и увеличивают частоту нежелательных реакций, особенно при повторных приемах препаратов. Вы-, бор и дозировки последних должны быть крайне осторож­ными. Таким больным противопоказаны любые препараты с гепато- и нефротоксическими свойствами, а выбор других средств делают с учетом основного пути их элиминации: при недостаточности почек предпочтение отдают препара­там, максимально обезвреживающимся в печени, а при за­болеваниях печени — выделяемым почками в основном в неизменном виде. Соответствующие указания на необходи­мость снижения дозировок, нежелательность или прямые противопоказания для применения — содержатся в инструк­циях, частично будут отражены в частной фармакологии.

Частота нежелательных реакций и вероятность острой интоксикации значительно возрастают у ослабленных, исто­щенных и дегидратированных больных, чаще у пациентов при поздних обращениях и в весьма пожилом возрасте; для них дозы большинства препаратов приходится уменьшать в 1,5—2 раза.

Конкретные знания фармакологии и практический опыт особенно необходимы при оказании неотложной помощи на месте, в процессе эвакуации и в больницах. Особой осторож­ности и специальных знаний тактики лечения требует на­значение лекарств больным инфарктом миокарда и в предын­фарктном состоянии, при инсультах и острых нарушениях мозгового кровообращения (предынсультные состояния), при шоке, массивной кровопотере, при сепсисе, обширных ожогах, синдроме сдасления, черепно-мозговой травме. Такие боль­ные проявляют необычно высокую реактивность к средствам, угнетающим ЦНС и сердечно-сосудистую деятельность (пси­хотропные препараты, адренолитики, ганглиоблокирующие и сосудорасширяющие средства и др.). Эффекты препаратов с возбуждающим типом действия (дыхательные аналептики, сосудосуживающие и кардиостимулирующие препараты) мо­гут быть ослабленными, извращенными и быстро приводить к истощению функциональных резервов нервной и сердечно­сосудистой систем. Лечебное и профилактическое действие некоторых лекарств, например сердечных гликозидов, проти- воаритмических средств, существенно зависит от состояния водно-электролитного баланса: гипокалиемия, легко возника­ющая при упорной рвоте, поносах (содержание калия в желу­дочном и кишечном соках намного выше, чем в крови), силь­ном потении, резко увеличивает опасность острой интоксика­ции этими средствами.

Больные с дефицитом объема циркулирующей крови (ОЦК) в результате кровопотери, дегидратации и по другим причинам нуждаются в предварительном возмещении дефи­цита путем вливания крови, плазмозаменителей, солевых растворов. После восстановления ОЦК сосудосуживающие и кардиостимулирующие препараты (если надобность в них не отпадет) начинают оказывать действие в меньших дозах и без риска истощения функций и развития необратимого со­стояния в результате гипоксии тканей и жизненно важных органов. Отказа от назначения некоторых препаратов (на­пример, мочегонных группы гипотиазида и др.) требует на­личие диабета, а коррективов назначения и дозы — другие эндокринные заболевания (гипер- и гипотиреоз, кортикоид- ная недостаточность и т. п.). Наконец, большая осторож­ность требуется при назначении лекарств больным с аллер­гической патологией — у них значительно повышен риск возникновения гипериммунных реакций на многие лекарст­венные вещества, в том числе применяемые широко (препа­раты йода, новокаин, салицилаты, пенициллины, группа фу- рацилина и др.). Выявить чувствительность к парентерально вводимым препаратам можно с помощью кожных проб и анамнеза, в том числе семейного.

Таковы примеры влияния состояния и характера пато­логии больного на выбор и дозирование лекарственных средств. Конкретизация этих положений будет дана в част­ной фармакологии.

Роль генетических факторов. Влияние наследствен­ности на реактивность организма к ксенобиотикам вообще и лекарствам в частности было известно давно, но лишь с 1960-х гг. начата разработка проблемы в рамках фарма- когенетики. Выяснилось, что от родителей детям могут передаваться: а) степень реактивности клеточных рецепто­ров к определенным лекарственным веществам; б) способ­ность отвечать аллергической реакцией или быстрой сенси­билизацией на многие лекарства; в) легкость возникнове­ния токсических проявлений даже от небольших доз опре­деленных препаратов при первом же их приеме — острые, как правило, бурно развивающиеся типичные или атипичные ответы организма, передаваемые по наследству, обознача­ются термином идиосинкразия; г) способность меха­низмов биотрансформации к обезвреживанию некоторых лекарств.

Установлено, что необычно высокая токсичность ряда лекарств для некоторых людей обусловлена прочным бло­ком или выпадением (вследствие мутации) отдельных генов, ответственных за синтез ферментов биотрансформации этих препаратов. В результате дефицита или отсутствия таких ферментов резко замедляется инактивация многих препара­тов, причем довольно избирательно: побочные и токсичные эффекты возникают именно от той группы препаратов, ко­торые обезвреживаются этим ферментом. Так, в результате генетического дефицита ложной холинэстеразы плазмы рез­ко задерживается инактивация лекарств сложных эфиров в крови (новокаин, дитилин и др.), дефицит ацетилирующих ферментов печени создает условия для токсических прояв­лений от многих химиотерапевтических средств и отдель­ных препаратов других групп (изониазид и его аналоги, суль­фаниламиды, диазолин, новокаинамид и др.).

Среди жителей регионов мира, в которых много веков население страдало от малярии, довольно распространен де­фицит фермента глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы в эритро­цитах. В результате сильно падает устойчивость последних к метггмоглобииообразованию (страдает перенос эритроцита­ми кислорода) и гемолизу. Неожиданную и опасную гемо­литическую анемию могут вызвать салицилаты, парацета­мол, амидопирин, сульфаниламиды, сульфоны, многие про­тивомалярийные средства, нитрофураны, левомицетин и ряд других препаратов.

Все эти и другие ферментопатии передаются по наследству и часто проявляются внезапно. Выявить их помогает семей­ный анамнез, тщательный опрос больного о его реагировании на разные лекарства в прошлом. Особая осторожность требу­ется при назначении детям лекарств, которые ранее ими не принимались, необходим медицинский контроль за реакцией после первых приемов. Часто эти требования не выполняют­ся, и токсические проявления от приема лекарств вроде бы в правильных дозах возникают неожиданно и для медиков, и для больных, причем в очень ранние сроки.

Беременность и лактация. Назначение лекарств бере­менным женщинам требует большой осторожности, так как возможно их крайне отрицательное действие на плод в пер­вые 12 недель беременности (особенно с 3 по 10 недели), когда в основном происходит закладывание органов. Неко­торые препараты могут нарушить этот процесс и вызвать анатомические дефекты и иные нарушения развития плода вплоть до уродств (тератогенный эффект).

Необходимо придерживаться следующих правил. По воз­можности в эти сроки беременности не назначать женщинам никаких лекарств. Это правило непросто выполнить у бере­менных с хронической патологией, которые непрерывно при­нимают тот или иной препарат или несколько, а также в тех случаях, когда возникает острая инфекция, требующая доста­точно интенсивного лечения, или патология, обусловленная самой беременностью. К тому же врачу или фельдшеру не все­гда становится известно о наличии беременности в ранние сроки. Поэтому, назначая лечение, нужно осведомиться, нет ли у женщины задержки месячных. Если же в эти и более поздние сроки состояние беременной требует обязательной фармакотерапии, прописывать допустимо лишь те препараты, безопасность которых для плода твердо доказана и подтверж­дена опытом. Следует избегать назначения новых, «модных» препаратов, которые не прошли широкую и многолетнюю клиническую апробацию.

Плацентарный барьер разделяет кровообращение матери и плода. Он обладает очень большой порозностью (прони­кают эритроциты) на ранних стадиях беременности, затем укрепляется и приобретает все черты липидной мембраны с активным транспортом метаболитов. Этот барьер перестает пропускать ионизированные молекулы, непроходим он и для относительно крупномолекулярных веществ (полиглю- кин, гепарин, инсулин и др.). Лекарства — слабые кислоты и основания, способные частично пребывать в неионизиро- ванной форме (рН крови плода несколько ниже, чем крови матери), достаточно хорошо, хотя и не быстро проникают в кровь плода, причем некоторые из них (дигитоксин, тубазид и др.) могут накапливаться в его тканях. Назначение их особенно опасно. Серьезные нарушения развития плода мо­гут вызвать гормональные и антигормональные препараты, психотропные средства.

По степени опасности для плода различные лекарствен­ные вещества делят на три группы:

а) особо опасные, назначение которых недопустимо ни при каких обстоятельствах, — талидомид (применялся при головокружении, тошноте, как снотворное), антагонисты фо- лиевой кислоты (метотрексат и др.), андрогены, диэтилстиль- бэстрол;

б) опасные — их практически также не следует назна­чать — противоопухолевые средства (алкилирующие агенты, антиметаболиты пуринов и пиримидинов, противоопухоле­вые антибиотики и алкалоиды), большинство противовирус­ных средств, включая средства лечения СПИДа, противо- эпилептические препараты (дифенин и др.), синтетические противодиабетические средства (хлорпропамид и др.);

в) условно опасные —их назначение нежелатель­но, но при крайней необходимости и если нет замены, они прописываются в малых дозах и коротким курсом после кон­сультации с акушером — салицилаты, некоторые антибиотики (левомицетин, тетрациклины), антикоагулянты (антагонисты витамина К), бензодиазепины, нейролептики, мочегонные группы гипотиазида и ряд других препаратов. Опасность их зависит от срока беременности (наибольшая на 3—10-й неде­лях), возраста матери (опаснее у очень молодых и стареющих женщин), наличия патологии печени и почек.

Наконец, некоторые лекарственные вещества представля­ют опасность для уже зрелого плода, т. е. в поздние сроки бе­ременности (фетотоксичность). К ним относят препара­ты, способные вызвать нарушения плацентарного кровотока (индометацин), сердечного ритма (бета-адреноблокаторы и др.), углеводного обмена (адреномиметики и др.), угнетение ЦНС (нейролептики, бензодиазепины, большинство антидепрес­сантов и др.), наркотические аналгетики, ацетилсалициловую кислоту и антагонисты витамина К (антикоагулянты). Очень опасны и могут вызвать последующую необратимую глухоту антибиотики группы аминогликозидов (стрептомицин и др.). Опасны прием алкоголя беременной и курение.

Осторожность требуется также при назначении лекарств кормящей матери. Эпителий молочных желез ведет себя как типичная липидная мембрана, разделяющая кровь матери со стабильным рН порядка 7,4 от «кислого» молока (рН 6,5— 7,0). В соответствии с общей закономерностью лекарст­венные вещества основного характера будут «охотно» пере­ходить в молоко и накапливаться в нем (например, кон­центрация основного антибиотика эритромицина в молоке в 7 раз выше, чем в плазме крови матери), а препараты — слабые кислоты (пенициллины, сульфаниламиды и др.) про­никают намного слабее, их концентрации в молоке в 2—5 раз ниже, чем в крови матери. Таким образом, следует соблюдать особую осторожность при прописывании матери алкалоидов и других лекарств основного характера. Им противопоказа­ны антибиотики левомицетин и тетрациклины, противотубер­кулезные препараты группы изониазида, сульфаниламиды (особенно длительного действия), невиграмон, метронидазол и аналоги, противомалярийные группы хинина, парацета­мол, большие дозы салицилатов, аналгетики группы морфина, снотворные и противоэпилептические средства (дифенин, гек- самидин, фенобарбитал и др.), нейролептики, резерпин, ме- тилдофа (допегит), октадин, клофелин, антидепрессанты, ан­тикоагулянты, холинолитики группы атропина, противоопу­холевые и иммунодепрессивные средства, кортикостероиды, тиреоидин, препараты йода, антитиреоидные средства. При обострении хронической патологии, требующей настойчи­вой фармакотерапии, или возникновении у матери острых за­болеваний целесообразен перевод ребенка на искусственное вскармливание. Вопросы фармакотерапии кормящей матери необходимо решать с участием педиатра. Лечение самих ново­рожденных производится исключительно специалистом-пе­диатром («микропедиатрия») с учетом многочисленных про­тивопоказаний и предосторожностей.

Дата добавления: 2015-11-02 | Просмотры: 1412 | Нарушение авторских прав