АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

РЕЦЕПТОРЫ

Рецепторные зоны (например, мембран) важны как первоисточник определенной приспособляемости центральной нервной системы. Большие молекулы рецептора постоянно синтезируются, а затем снова разрушаются, поэтому их количество в синапсах необязательно стабильно. Клетка производит их в соответствии с получаемой стимуляцией от трансмиттера. Когда мало трансмиттера, создающего контакт, количество рецепторов повышается, вот почему нейрон реагирует на низкий уровень трансмиттера так же мощно, как он бы реагировал на обычный уровень трансмиттера. Когда выделение трансмиттера высокое, количество рецепторов уменьшается до такой степени, что реакция со временем снова снижается до обычного уровня, несмотря на избыток трансмиттера.

Таким образом, когда галоперидол блокирует доступ допамина к его рецептору, количество рецепторов растет, как показано, благодаря развитию сверхчувствительности к действию вещества, обладающего сродством к рецептору допамина. Когда трициклический антидепрессант препятствует обратному захвату норадреналина и обогащает синапс амином, нейрон реагирует снижением (down-regulation) количества бета-адреноцепторов. Завершение этих изменений происходит в течение нескольких недель, при этом интересно, что литий, как выяснилось, препятствует появлению сверхчувствительности к допамину, а также увеличению числа бета-рецепторов, когда норадреналин подавляется рецептором. Но все еще не ясно, каким образом это может оказывать благоприятное лечебное воздействие и вызывать долговременные изменения в центральной нервной системе. Неясно также и значение этих изменений для патохимии психозов.

Многие вещества действуют в качестве нейротрансмиттеров. Некоторые из них амины, например, ацетилхолин, серотонин, норадреналин, допамин; другие являются аминокислотами, например, гаммааминомасляная кислота (ГАМК) и глицин; есть и другие, например, пептиды, субстанция Ри эндорфины. Остальные ждут своего открытия.

Невооруженным глазом, а еще лучше под микроскопом, видно, что мозг имеет сложную анатомическую структуру. Нейроны систематизируются в малые и большие группы, разделяемые глиальными клетками, создающими вокруг них, по-видимому, полупроницаемый пограничный слой, или локальные специфические химические среды. Аксоны могут распространяться на большие расстояния, связывая одну часть мозга с другой, а виды выделяемых нейротрансмиттеров варьируют от зоны к зоне. Мозг имеет сложную химическую структуру, которая дополняет его анатомическую структуру, хотя и отличается от последней. Функционально структура мозга может рассматриваться на уровнях отдельного нейрона или группы нейронов. Нейротрансмиттер синтезируется и сохраняется в одной клетке. Когда нервный импульс достигает концевого утолщения, трансмиттер выделяется из запасных гранул в синаптическую щель. Там некоторое его количество обратимо соединяется с рецепторами, часть разрушается энзимами, а самая значительная часть снова всасывается в утолщение благодаря метаболически управляемому процессу обратного переноса.

Вероятно, психотропные лекарственные средства действуют, вмешиваясь в эти процессы. Имипрамин тормозит в нервном окончании процесс обратного захвата норадреналина и, в меньшей степени, серотонина. Имипрамин также блокирует рецепторы ацетилхолина. Галоперидол блокирует рецепторы допамина. Физостигмин тормозит холинэстеразу, разрушающую ацетилхолин. Фенелзин тормозит моно-аминооксидазу, разрушающую освобожденный серотонин.

Концентрации лекарств в разных областях мозга не обязательно одинаковы, также не все рецепторы для одного трансмиттера идентичны. В связи с этим лекарство может не оказывать одинакового эффекта по всем параметрам его действия. Например, не все допаминовые синапсы в равной степени блокируются галоперидолом. Разные рецепторы для одного и того же нейротрансмиттера, нумеруемые —1, —2, альфа, бета и т.д., различаются особенностями их ответных реакций на ряд подобных лекарств.

Кроме нейротрансмиттерного механизма, лекарства действуют и на другие части нейрона. Барбитураты тормозят составные части энерговырабатывающего механизма клетки, а фенитоин видоизменяет внутриклеточный контроль переноса электролита. Намного меньше известно о действии лекарства на группы нейронов. По-видимому, нейроны организованы в функциональные сетчатые структуры, которые контролируют, например, секрецию питуитрина, сон, возбуждение, регулирование температуры тела, веса тела и содержания жидкости в организме. Неврологическое заболевание может изменить некоторые из этих структур, расстраивая их. Паркинсонизм, по-видимому, обусловлен дефицитом нейротрансмиттера допамина. Стимулирование продукции допамина или его секреции в большем количестве спомощью L-допы облегчает симптоматику заболевания. Но улучшение может быть вызвано бензгексолом, который блокирует рецепторы ацетилхолина. Так что расстройство может быть обусловлено не только недостатком допамина, но и, в крайнем случае, нарушением равновесия между активностью допамина и ацетилхолина. Болезнь Гентингтона, по-видимому, развивается вследствие дефицита ГАМК. Однако фенотиазины, блокирующие допаминовые рецепторы, могут уменьшать нарушения в двигательной сфере, а это позволяет предположить, что такое состояние, должно быть, частично вызывается нарушением ГАМК-допаминового равновесия.

Ретикулярная активирующая система в центре мозга получает сенсорные стимулы, которые возбуждают ее: последовательно нарастающее возбуждение может вначале привести к состоянию оживления, а затем к патологическому возбуждению. По-видимому, один из эффектов фенотиазинов — это предпочтительная блокада некоторой части сенсорных стимулов. Предполагается, что больные шизофренией имеют патологически повышенную чувствительность к этому сенсорному раздражителю. Блокируя его, хлорпромазин уменьшает возбуждение и способствует более здоровому поведению. Эта гипотеза, включающая функциональную структурную единицу, имеет более высокий порядок организации, чем допаминовая гипотеза причин шизофрении, предполагающая, что шизофрения является следствием нарушений в допаминовых рецепторах. Теории, объясняющие механизмы действия лекарственных веществ, рассматривают их непосредственные эффекты. Но в настоящее время установлено, что мозг обладает способностями приспособления к химической стимуляции лекарствами на протяжении недель или месяцев. Совершенствование понимания этого явления может помочь прод­винуть знания о лечении и патологической анатомии болезни.

Побочные явления — равноправная, но нежелательная часть действия лекарства, точно так же, как сорняки — тоже цветущие растения, но лучше, если в саду их нет. Побочные явления в результате действия лекарственных веществ возникают как в центральной нервной системе, так и в других местах. Имипрамин, например, вызывает сухость во рту. Она частично обусловлена холинергической блокадой в слюнных железах, препятствующей секреции слюны, а частично центральным тормозящим действием на ядра продолговатого мозга, контролирующего слюноотделение. Имипрамин предупреждает ночное недержание мочи у детей, что может быть результатом одного или всех следующих действий: прямого анестезирующего действия на мочевой пузырь, уменьшающего его чувствительность; метаболического антидиуретического действия, уменьшающего объем мочи; изменений всинаптической передаче в спинном мозге, влияющих на рефлексы мочевого пузыря; центрального действия, изменяющего структуру сна. Комплексность действия лекарства лишний раз заставляет вспомнить, что центральная нервная система — это не только мозговая кора и подкорковые структуры, в первую очередь представляющие интерес для психиатров. Средний мозг, затылочные доли и спинной мозг имеют такой же синаптический механизм, как и кора головного мозга. Психотропные лекарства могут действовать на всех уровнях центральной нервной системы.

Нейроны подобны буквам алфавита. Именно расположение нейронов в определенной функциональной последовательности и в определенных группах устанавливает их назначение. По-видимому, разгадка шифра потребует как поведенческого, так и неврологического анализа действия лекарства на здоровый и больной организм на разных уровнях центральной нервной системы. Маниакальное состояние может быть купировано галоперидолом, блокирующим передачу допамина, или физостигмином, улучшающим передачу ацетилхолина путем торможения разрушающей его эстеразы, а также литием, который не делает ни того, ни другого. Какая нейронная сеть причастна к этому? Мы настолько мало осведомлены о неврологической основе психотических симптомов, что молекулярные действия лекарств очень немного говорят нам об их клинических эффектах. Теория нейротрансмиттеров является до сих пор клинически малоприменимой: антидепрессанты с преобладающим норадренергическим действием оказываются эффективными в такой же степени, как и антидепрессанты с серотонинергическим действием. Другим следствием этой неосведомленности является то, что диагнозы, поставленные на основании терапевтической реакции на лекарственное средство, сомнительны. В-третьих, вследствие нашей недостаточной осведомленности в некоторых случаях оправдано в качестве эксперимента назначение неожиданного курса лечения, когда общепринятые методы оказываются неэффективными. Но такой эксперимент надо осуществлять систематизировано и протоколировать. Если даже в ближайшие 10 лет не будут открыты новые лекарственные средства, для существующих препаратов будут найдены новые показания, и точность их назначения будет в значительной степени усовершенствована.

Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 1222 | Нарушение авторских прав