РЕЦЕПТОРЫ. Рецепторы (от лат. recipere - получать) представляют собой биологические макромолекулы, которые предназначены для связывания с эндогенными лигандами
Рецепторы (от лат. recipere - получать) представляют собой биологические макромолекулы, которые предназначены для связывания с эндогенными лигандами (нейротрансмиттерами, гормонами, факторами роста). Рецепторы могут взаимодействовать также с экзогенными биологически активными веществами, в т.ч. и с лекарственными.
При взаимодействии лекарственного вещества с рецептором развивается цепь биохимических превращений, конечным итогом которых является фармакологический эффект. Рецепторы имеют структуру липопротеинов, гликопротеинов, нуклеопротеинов, металлопротеинов. Рецепторную функцию могут выполнять ферменты, транспортные и структурные белки. В каждом рецепторе имеются активные центры, представленные функциональными группами аминокислот, фосфатидов, нуклеотидов и др.
Взаимодействие "вещество - рецептор" осуществляется за счет межмолекулярных связей.
Ковалентные связи - самый прочный вид межмолекулярных связей. Они образуются между двумя атомами за счет общей пары электронов. Ковалентные связи возникают главным образом при действии токсических доз лекарственных веществ или ядов, и разорвать эти связи во многих случаях не удается - наступает необратимое действие. Основываясь на принципе ковалентной связи, П.Эрлих в 1910 г. впервые создал органические препараты мышьяка и предложил их для лечения сифилиса. Эти соединения вступают в прочную ковалентную связь с SН-группами структурных белков и ферментов микроорганизмов, вследствие чего нарушается их функция и происходит гибель микроорганизмов.
Ионные связи возникают между ионами, несущими разноименные заряды (электростатическое взаимодействие). Этот вид связи характерен для ганглиоблокаторов, курареподобных средств и ацетилхолина.
Ион-дипольные и диполь-дипольные связи возникают в электрически нейтральных молекулах лекарственных веществ, чаще всего имеющих неодинаковые атомы. Пара общих электронов бывает сдвинута в сторону какого-либо одного атома и поэтому создает около него электроотрицательность, а у другого атома в силу этого создается электроположительность. Таким образом возникает полярность молекул.
В молекулах лекарственных веществ, попадающих в электрическое поле клеточных мембран или находящихся в окружении ионов, происходит образование индуцированного диполя. Поэтому дипольные связи лекарственных веществ с биомолекулами являются очень распространенными.
Водородные связи по сравнению с ковалентными являются слабыми, но их роль в действии лекарственных веществ весьма существенна. Атом водорода способен связывать атомы кислорода, азота, серы, галогенов. Для возникновения этой связи необходимо присутствие лекарственного вещества вблизи молекулы-мишени на расстоянии не более 0,3 нм, а реагирующий атом в молекуле лекарственного вещества должен находиться на одной прямой с группой ОН или NН2 в молекуле-мишени.
Вандерваальсовы связи возникают между двумя любыми атомами, входящими в лекарственное вещество и молекулы организма, если они будут находиться на расстоянии не более 0,2 нм. При увеличении расстояния связи резко ослабевают.
Гидрофобные связи возникают при взаимодействии неполярных молекул в водной среде.
Лекарственные вещества, как правило, взаимодействуют с молекулами клеток и жидких сред организма с помощью сравнительно слабых связей, поэтому действие их в терапевтических дозах является обратимым.
Выделяют четыре типа рецепторов:
1. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль функции эффекторного фермента. Они связаны с плазматической мембраной клеток, фосфорилируют белки клеток и изменяют их активность. По такому принципу устроены рецепторы к инсулину, лимфокинам, эпидермальному и тромбоцитарному факторам роста.
2. Рецепторы, осуществляющие контроль за функцией ионных
каналов. Рецепторы ионных каналов обеспечивают проницаемость
мембран для ионов. Н-холинорецепторы, рецепторы глутаминовой и
аспарагиновой кислот увеличивают проницаемость мембран для ионов
+ + 2+
Na, K, Ca, вызывая деполяризацию и возбуждение функции клеток.
ГАМКА-рецепторы, глициновые рецепторы увеличивают проницаемость
-
мембран для Cl, вызывая гиперполяризацию и торможение функции
клеток.
3. Рецепторы, ассоциированные с G-белками. При возбуждении
этих рецепторов влияние на активность внутриклеточных ферментов
опосредуется через G-белки. Изменяя кинетику ионных каналов и
2+
синтез вторичных мессенджеров (цАМФ, цГМФ, ИФ3, ДАГ, Са),
G-белки регулируют активность протеинкиназ, которые обеспечивают
внутриклеточное фосфорилирование важных регуляторных белков и
развитие разнообразных эффектов. К числу таких рецепторов
относятся рецепторы для полипептидных гормонов и медиаторов
(м-холинорецепторы, адренорецепторы, гистаминовые рецепторы).
Рецепторы 1-3 типов локализованы на цитоплазматической мембране.
4. Рецепторы - регуляторы транскрипции ДНК. Эти рецепторы являются внутриклеточными и представляют собой растворимые цитозольные или ядерные белки. С такими рецепторами взаимодействуют стероидные и тиреоидные гормоны. Функция рецепторов - активация или ингибирование транскрипции генов.
Рецепторы, обеспечивающие проявление действия определенных веществ, называют специфическими.
По отношению к рецепторам лекарственные вещества обладают аффинитетом и внутренней активностью.
Аффинитет (от лат. affinis - родственный) - сродство лекарственного вещества к рецептору, приводящее к образованию комплекса "вещество - рецептор". Внутренняя активность - способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эффект.
В зависимости от выраженности аффинитета и наличия внутренней активности лекарственные вещества разделяют на две группы.
1. Агонисты (от греч. agonistes - соперник, agon - борьба) или миметики (от греч. mimeomai - подражать) - вещества, обладающие аффинитетом и высокой внутренней активностью. Они взаимодействуют со специфическими рецепторами и вызывают в них изменения, приводящие к развитию определенных эффектов. Стимулирующее действие агониста на рецепторы может приводить к активации или угнетению функции клетки. Полные агонисты, взаимодействуя с рецепторами, вызывают максимально возможный эффект. Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторами вызывают меньший эффект.
2. Антагонисты (от греч. antagonisma - соперничество, anti - против, agon - борьба) или блокаторы - вещества с высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Они связываются с рецепторами и препятствуют действию эндогенных агонистов (медиаторов, гормонов).
Если антагонисты занимают те же рецепторы, что и агонисты, то их называют конкурентными антагонистами.
Если антагонисты занимают другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то их называют неконкурентные антагонисты.
Некоторые лекарственные вещества сочетают в себе способность возбуждать один подтип рецепторов и блокировать другой. Их называют агонисты-антагонисты. Так, наркотический анальгетик пентазоцин является антагонистом m- и агонистом d- и k-опиоидных рецепторов.
Дата добавления: 2014-11-24 | Просмотры: 797 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 |
|