АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Пути выведения лекарственных средств из организма. Понятие об элиминации

Элиминация — удаление лекарственного вещества из организма путем как биотранформации, так и экскреции.

Различают пресистемную и системную элиминацию. Пресиствмная элиминация осуществляется при первомпрохождении вещества через стенку кишечника, печень, легкие до его попадания в систему кровообращения. Системная элиминация — удаление вещества из системы кровообращения.

Биотранформация. Биотрансформация введенных извне химических веществ (в том числе и лекарственных) происходит преимущественно в печени, но может быть и в почках, стенке кишечника, легких, мышцах и в других тканях и органах. В цитозоле гепатоцитов существуют специальные белки — лигандины, извлекающие из плазмы крови и связывающие в названных клетках химические вещества, которые уже затем подвергаются биотрансформации. Обнаружены лигандины для нейтральных веществ, анионов, желчных кислот и органических катионов.

Биотрансформация в основном происходит в два этапа, но химические превращения некоторых веществ могут совершаться и в один этап.

Первый этап заключается в окислении или восстановлении отдельных активных групп в структуре молекулы. Это происходит при участии монооксигеназных систем, основными компонентами. которых являются цитохромы

В процессе первого этапа биотрансформации небольшая часть некоторых соединений может превратиться в метаболиты, утратившие первоначальную активность, характеризующиеся способностью очень быстро вступать во взаимодействие с биологически активными группами эндогенных веществ и образовывать с ними прочные соединения. Такие метаболиты называют реактивными. Они надолго задерживаются в тканях и при повторных введениях могут в них накапливаться (кумулироваться). Итогом взаимодействия таких метаболитов с нуклеиновыми кислотами является канцерогенность, мутагенность, тератогенность введенного вещества. Взаимодействие таких метаболитов с ферментами клеток приводит к нарушению их функции и даже к гибели — некрозу. Взаимодействие с белками тканей может привести к образованию сложных антигенов и затем к аллергическим реакциям. Наиболее реактивными метаболитами являются эпоксиды и N-оксиды. В эпоксиды превращаются фенобарбитал (и некоторые другие барбитураты), диэтилстильбэстрол, карбамазепин и некоторые другие бензодиазепины, дифенин, а также содержащийся в дыме табака бензпирен. В N-оксиды превращаются димедрол, фенамин, октадин, триметоприм, некоторые фенотиазины и дд.

Второй этап биотрансформации заключается в образовании парных эфиров с глюкуроновой, серной, уксусной кислотами, а также с глицином, глутатионом. При этом образуются высокополярные соединения, хорошо растворимые в воде, мало растворимые в липидах, плохо проникающие в ткани и в большинстве случаев фармакологически неактивные.

Наибольшее значение имеет процесс глюкуронидации. Основные ферменты, участвующие в этом процессе, — локализованные в микросомах клеток печени, почек, кишечника, мозга, кожи уридиндифосфат глюкуронилтрансферазы, переносящие активированный остаток глюкуроновой кислоты на ароматические и алифатические спирты, карбоксильные кислоты, амины и свободные сульфгидрильные группы эндогенных и экзогенных веществ, образуя S - и N-гдюкуронидные конъюгаты, хорошо растворимые в воде, и быстро выводимые е мочой.

В цитозоле клеток содержатся сульфотрансферазы, переносящие неорганическую серу от активированного З-фосфоаденозина - 5-фосфосульфата на гидроксильные группы фенолов и алифатических спиртов. Группа ацетилтрансфераз катализирует ацетилирование аминов, гидразинов, сульфаниламидов. Существуют люди с разной активностью этих ацетилируюших ферментов. В связи с этим различают «быстрых ацетилаторов» и «медленных ацетилаторов». У них с разной скоростью происходит ацетилирование соответствующих лекарств. При этом ацетилированные метаболиты нередко хуже растворяются в воде, медленнее выводятся с мочой, чем исходные вещества.

Конъюгация с трипептидом (глутатионом) происходит практически во всех тканях. Глутатионовые конъюгаты затем расщепляются до производных цистеина, которые (в основном в почках) подвергаются ацетилированию, превращаясь в конъюгаты ацетилцистеина, называемые производными меркаптуровой кислоты — меркаптидами, по содержанию которых в моче судят о наличии и активности глутамата в организме.

У новорожденных и детей первых месяцев жизни печень относительно больше (в 2 раза), чем у взрослых. Монооксигеназные системы в ней начинают функционировать еще в гестационный период (с 6—8 нед). В этом состоит существенное отличие человеческого плода от плодов многих других млекопитающих, у которых эти ферментные системы начинают функционировать лишь к концу гестационного периода. Активность монооксигеназных систем в печени новорожденных, конечна, невелика, но они уже способны подвергать биотрансформации ряд лекарственных веществ. Однако в печени новорожденного недостаточно функционируют лигандины, в результате чего захватывание циркулирующих в плазме крови веществ и последующее их удерживание в печени невелики. Это ограничивает их биотрансформацию и превращение как в неактивные, так и в активные (в том числе реактивные) метаболиты.

В печени новорожденных и грудных детей недостаточно зрелы и ферменты второго этапа биотрансформации, участвующие в ацетилировании и особенно в глюкуронидации веществ.

Из-за незрелости ферментных систем печени в плазме крови новорожденных и грудных детей дольше остаются не подвергшиеся биотрансформации исходные жирорастворимые вещества, способные проникать в ткани и давать фармакологические эффекты. Вместе с тем в печени детей этого возраста могут образоваться иные метаболиты, не обнаруживаемые у взрослых. Например, тео-филлин (диметилксантин) у взрослых подвергается диметилированию и превращению в неактивное монометильное производное, а у плодов и новорожденных — метилированию и превращению в триметилксантин-кофеин, фармакологическая активность которого высока и качественно отличается от таковой теофиллина. Скорость биотрансформации лекарственных веществ после периода новорожденного возрастает, достигая взрослого уровня в разные сроки в зависимости от качества второго этапа, которому подвергается данное вещество: образование эфиров с глюкуроновой кислотой к концу второго месяца, соединение с глутамином в три месяца, с глицином в шесть месяцев. В последующие возрастные периоды в связи с интенсификацией биосинтетических процессов в растущем организме ребенка биотрансформация некоторых веществ у детей в возрасте 3—5 лет может происходить даже быстрее, чем у взрослых.

При заболеваниях печени биотрансформация лекарств замедляется, что может способствовать их кумуляции и возникновению нежелательных и даже токсических эффектов. Поэтому таким больным дозу лекарств, подвергающихся биотрансформации в печени, надо уменьшать. Ряд лекарств угнетает функцию печени (левомицетин, тетрациклин, эритромицин, бутамид, кетоконазол, ци-метидин, оксолиновая кислота), нарушает биотрансформацию других лекарств, принятых на их фоне, и повышает риск возникновения их нежелательных эффектов. Примером может служить интоксикация теофиллином, развивающаяся от обычных его доз на фоне приема эритромицина. Но есть вещества, повышающие активность печени, индуцируя в ней синтез ферментов, участвующих в первом и втором этапах биотрансформации как эндогенных, так и экзогенных (в том числе лекарственных) веществ. К таким лекарствам относятся: фенобарбитал, зиксорин, дифенин, гексамидин, карбамазепин, рифампицин, димедрол, супрастин. Они ускоряют метаболизм и эндогенных (витаминов, гормонов), и экзогенных веществ, снижая их эффективность. Например, рифампицин снижает эффективность пероральных противозачаточных средств. Фенобарбитал и зиксорин специально назначают для ускорения метаболизма билирубина у новорожденных с гипербилирубинемией.

Лекарственное вещество может быть экскретировано печенью, почками, кишечником, легкими, молочными железами и некоторыми другими железами внешней секреции.

Печень экскретирует с желчью в кишечник как неизмененные (преимущественно полярные соединения), так и образовавшиеся в ней метаболиты, в том числе эфиры глюкуроновой и других кислот. Ионизированные и высокополярные молекулы обратно не всасываются и выводятся вместе с фекалиями. Малополярные соединения, растворимые в липидах, реабсорбируются из кишечника в кровь, поддерживая в ней и тканях свою концентрацию, а затем вновь экскретируются с желчью. Так осуществляется кишечно-печеночная (энтерогепатическая) циркуляция веществ, продолжающаяся до тех пор, пока оно не подвергнется биотрансформации и не превратится в водорастворимый метаболит, экскретируемый почками. У новорожденных в стенке кишечника активно функционирует р-глюкуронидаза, расщепляющая эфиры глюкуроновой кислоты с освобождением из них неполярного, легко реабсорбирующегося исходного вещества. Таким образом, у новорожденного процесс энтерогепатической циркуляции может осуществляться в большей степени, чем у взрослых.

Основной экскретирующий орган — почки. Выведение ими лекарственных веществ может происходить пассивно — путем клубочковой фильтрации и активно — путем канальцевой секреции. Интенсивность выведения вещества почками может быть ограничена процессами активной и пассивной реабсорбции.

В клубочках почек фильтруются вещества с молекулярной массой до 5000-10 000, не связанные с белками плазмы крови. Интенсивность фильтрации зависит от кровоснабжения почек, артериального давления и др. У новорожденных висцеральный листок капсулы почечного клубочка (капсула Шумлянского-Боумена) выстлан высоким цилиндрическим, а не низким плоским, как у взрослых, эпителием. Это создает большее препятствие для фильтрации. У новорожденных проницаемость пор базальной мембраны и фильтрующая поверхность на единицу поверхности тела в 2 раза меньше, чем у взрослых. Кроме того, у новорожденных всего 5—8% (вместо 15-25% у взрослых) минутного объема крови попадает в почки. Наконец, в этом возрасте сосуды почек характеризуются высокой резистентностью, а фильтрационное давление невелико. В результате процесс фильтраций у новорожденных осуществляется медленнее, чем в более старшем возрасте. Уровень фильтрации взрослого достигается примерно к 6—12 месяцам, но в это время названная функция еще очень лабильна и меняется в зависимости от состояния функции почек и всего организма.

Активная секреция ионизированных и полярных веществ происходит в проксимальных канальцах почек при участии специальных транспортных систем (отдельно для кислот и для оснований), нуждающихся в хорошем снабжении энергией. Эти транспортные системы насыщаемы и малоизбирательны. В результате одни органические кислоты (или основания) могут нарушить выведение других органических кислот (или оснований). Любое нарушение гемодинамики или дыхания, приводящее к гипоксии и к уменьшению образования энергии, угнетает процесс активной секреции канальцев. Связывание лекарственных веществ с белками плазмы крови не только не препятствует их канал ьцевой секреции, но может даже ей способствовать, так как белки выполняют в данном случае транспортную роль, доставляя вещества к канальцам.

У новорожденных и грудных детей меньше масса тубулярных клеток, длина и кровоснабжение канальцев, в них еще мало функционируют транспортные системы. Поэтому вещества, удалмые путем активной секреции, исчезают из организма детей медленнее, чем у взрослых. Постепенно скорость канальцевой секреции возрастает и к одному году достигает постоянного уровня. Однако для разных веществ это происходит в разные сроки; для пенициллина, например, уже к концу первого месяца.

Процесс реабсорбции катионов, анионов, глюкозы, аминокислот происходит активно, а жирорастворимых, неполярньгх молекул после повышения их концентрации в моче — пассивно. В кислой моче кислоты (барбитураты и пр.), а в щелочной — основания (алкалоиды, местные анестетики, амидопирин и пр.) находятся преимущественно в виде неполярных, хорошо растворяющихся в липидах молекул и быстро реабсорбирующихся.

У новорожденных и грудных детей моча преимущественно кислая (это же отмечают у детей любого возраста при циститах), поэтому у них органические кислоты легче реабсорбируются и задерживаются в организме, а основания выводятся быстрее.

Выведение лекарственных веществ с молоком матери. В педиатрии это имеет большое значение, так как может быть причиной возникновения у грудных детей нежелательных эффектов. Поэтому кормящим женщинам противопоказаны: мидантан (амантадин — противогриппозное средство), левомицитин, тетрациклины (антибиотики), налидиксовая кислота, триметоприм (противоинфекционные средства), резерпин (антигипертензивное средство), антитиреоидные средства типа тиоурацила, радиоактивные препараты йода, алкалоиды спорыньи (прекращающие маточные кровотечения), морфин (анальгетик), противоопухолевые средства и некоторые другие.

12.Основные вопросы фармакодинамики. Механизмы действия лекарственных веществ

1. Локализация действия ЛВ
2. Механизм действия
3. Биологические эффекты

Влияние лекарственных веществ на органы, ткани, клетки обусловлено воздействием на биохимические субстраты, от которых зависит та или иная функция. Современные методы исследования позволяют выяснить, где находится субстрат-мишень, с которым взаимодействует лекарственное вещество, т.е. где локализовано его действие. Благодаря современным техническим средствам и усовершенствованным методическим приемам локализацию действия веществ можно установить не только на системном и органном, но и на клеточном, молекулярном и других уровнях.

Например, препараты наперстянки действуют на

сердечно-сосудистую систему (системный уровень), на сердце

(органный уровень), на мембраны кардиомиоцитов (клеточный

+ +

уровень), на Na, K - АТФазу (молекулярный уровень).

Механизм действия - это способ взаимодействия лекарственного вещества со специфическими участками связывания в организме.

Получение одного и того же фармакологического эффекта возможно с помощью нескольких препаратов, обладающих различными механизмами действия.

"Мишенями" для лекарственных средств служат рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы и гены.

Дата добавления: 2014-11-24 | Просмотры: 3185 | Нарушение авторских прав