АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Тератогенность, эмбриотоксичность, фетотоксичность лекарственных средств. Примеры

Тератогенность — способность физических, химических или биологических факторов вызывать нарушения процесса эмбриогенеза, приводящие к возникновению врождённых уродств (аномалий развития) у людей или животных. Действие тератогенных факторов имеет пороговый характер, то есть для каждого тератогенного фактора существует определенная пороговая доза тератогенного действия. Эмбриотоксичность - способность некоторых химических веществ и биологических агентов (напр., вирусов) при проникновении в организм беременной женщины вызывать гибель эмбрионов. Фетотоксичность — результат воздействия лекарств на зрелый плод, реагирующий на попавшее к нему от матери лекарство сужением артериального протока, нарушением углеводного обмена, ритма сердца, ототоксичностью, угнетением ЦНС, геморрагиями. Все названные явления могут привести к перинатальной патологии и даже к последующей гибели новорожденного. Прием алкоголя непосредственно перед родами действует токсично на плод, вызывая депрессию ЦНС, что влияет на респираторную и циркуляторную адаптацию.

Влияние на плод лекарственных веществ определяется особенностями фармакокинетики и метаболизма лекарственного препарата в организме матери; скоростью и степенью трансплацентарного перехода препарата и его метаболизмом в плаценте; стадией внутриутробного развития плода во время фармакотерапии; эмбриотоксичными и тератогенными свойствами фармакологического агента; особенностями его метаболизма и выведения из организма плода.

Большое значение для перехода лекарственных препаратов через пла­центарный барьер имеют молекулярная масса препарата; способность препарата к ионизации; его растворимость в липидах; путь введения пре­парата (внутривенно, внутримышечно, внутрь), а также срок беременности в момент фармакотерапии.

Как правило, используемые во время беременности лекарственные пре­параты имеют молекулярную массу менее 600 и поэтому сравнительно свободно проходят плацентарный барьер. Из-за высокой молекулярной массы через плаценту не переходят гепарин и инсулин. Проницаемость плацентарного барьера возрастает по мере прогрессирования беременности, достигая максимума к 32 нед, а затем несколько снижается.

Эмбриотоксическое и тератогенное действие обычно проявляется на ранних стадиях развития зародыша (первые 6—8 нед беременности). На более поздних стадиях беременности некоторые лекарственные препараты могут оказывать отрицательное действие на органы и системы плода, обус­ловленное в основном функциональной и морфологической незрелостью этих систем.

Большинство медикаментов, которые в настоящее время сравнительно широко используют при беременности по соответствующим показаниям, безвредны для плода.

К препаратам с тератогенным эффектом, которые противопоказаны беременным, относятся антиметаболиты (аминоптерин, 6-меркаптопурин и др.), алкилирующие соединения (допан, циклофосфан, тиофосфамид и др.) и антираковые антибиотики (актиномицин, сарколизин и др.). Эти препараты при введении в ранние сроки беременности очень часто приво­дят к возникновению уродств у плода.

Наряду с этим некоторые лекарственные средства могут оказывать эмбриотоксическое, фетотоксическое, а иногда и слабое тератогенное действие, поэтому применять их во время беременности нежелательно.

Среди антибиотиков и синтетических антибактериальных препаратов опас­ность для эмбриона и плода представляют тетрациклины, аминогликозиды, фторхинолоны.

В ранние сроки беременности назначение тетрациклина опасно из-за возможности возникновения у эмбриона аномалий развития костной сис­темы, поражения зачатков молочных зубов, что в постнатальном периоде проявляется кариесом. В более поздние сроки применение тетрациклина может стать причиной задержки роста плода. Кроме того, тетрациклин и его производные оказывают гепатотоксическое действие.

Применение у беременных аминогликозидов (стрептомицин, канамицин) в больших дозах может быть причиной необратимой дистрофии слухового нерва у плода с развитием врожденной глухоты (ототоксическое действие).

Препараты из группы фторхинолонов (ципрофлоксацин, норфлоксацин), хотя и не дают тератогенного эффекта, но повреждают костную и хрящевую ткань, вызывая артралгии у детей.

Антибиотики группы цефалоспоринов не обладают эмбриотоксическими и фетопатическими свойствами, поэтому их можно применять во время беременности. Исключение составляют цефалексин, цефаклор и цефрадин, при использовании которых повышен риск развития врожденных аномалий у плода.

Во время беременности при необходимости назначения антибиоти­ков предпочтение следует отдавать антибиотикам пенициллинового ряда (пенициллин, ампициллин, амоксициллин) и эритромицину.

Сульфаниламидные препараты не противопоказаны при беременности. Известную осторожность необходимо соблюдать лишь при назначении сульфаниламидов пролонгированного действия, которые, связываясь с альбуминами крови, приводят к подъему концентрации в крови плода билирубина и развитию ядерной желтухи у плода и новорожденного.

Из современных противогрибковых препаратов во время беременнос­ти противопоказаны леворин и гризеофульвин. Оба препарата обладают слабовыраженными тератогенными свойствами, поэтому их применение в ранние сроки беременности нежелательно. Небезопасным во время беременности считается также флуконазол (дифлюкан, микосист), так как имеются указания на возможность развития дефектов конечностей у плода. Из современных противогрибковых препаратов практически безопасны во время беременности клотримазол и миконазол.

Из антипротозойных препаратов наибольшее значение имеют лекарства, применяемые для лечения мочеполового трихомоноза (трихопол, метронидазол и др.). Эти препараты быстро проникают через плаценту и создают высокие концентрации в крови плода. Тератогенный эффект лекарств не доказан полностью, но в I триместре беременности от их приема следует воздержаться.

Гормональные препараты нередко используют для коррекции эндокрин­ных нарушений во время беременности, но их следует назначать по стро­гим показаниям, особенно в I триместре.

Имеются данные о возможной мускулинизации плодов женского пола при приеме тестостерона и его производных матерью в ранние сроки беременности. Из эстрогенных препаратов во время беременности про­тивопоказан диэтилстиль6эстрол, который может приводить к порокам развития матки, маточных труб, верхней трети влагалища, аденозу и светлоклеточной аденокарциноме у девочек, к порокам развития яичек у мальчиков.

Прогестерон и его аналоги (утрожестан, дюфастон), широко использу­емые при лечении невынашивания беременности, не обладают тератоген­ными свойствами. Препараты глюкортикоидных гормонов (преднизолон, дексаметазон, метипред и др.) не противопоказаны во время беременности. Длительный прием препаратов данной группы в период фетогенеза может приводить лишь к кратковременному угнетению функции коры надпочечников у плода, что не отражается на состоянии новорожденного и дальнейшем раз­витии ребенка.

Гормоны щитовидной железы. Препарат L-тироксин, назначаемый при гипофункции щитовидной железы у матери, не оказывает тератогенного действия, но при применении в высоких дозах повышает риск развития у плода гипотиреоза и увеличения щитовидной железы.

Тиреостатические препараты группы тиоурацила (метилтиоурацил и др.) имеют относительные противопоказания к применению во время беремен­ности из-за опасности возникновения у плода врожденного коллоидного зоба. В связи с этим эти препараты назначают беременным в сравнительно небольших дозах.

Гормоны поджелудочной железы и синтетические сахаропонижающие препа­раты. Инсулин не оказывает повреждающего действия на плод и не про­тивопоказан во время беременности. Лечение сахарного диабета пероральными антидиабетическими препаратами (бутамид, хлорпропамид и др.) противопоказано вследствие их тератогенного эффекта.

Из антикоагулянтов непрямого действия во время беременности проти­вопоказан варфарин (неодикумарин, синкумар, фенилин), который может вызывать у плода аномалии скелета, аномалии органа зрения вплоть до атрофии зрительного нерва и задержку умственного развития у детей даже при приеме матерью во второй половине беременности.

Препаратом выбора во время беременности является антикоагулянт прямого действия гепарин, который не проникает через плацентарный барьер. Однако имеются указания на деминерализацию костей и тромбоцитопению у матери при его применении. Предпочтение отдают низко­молекулярным гепаринам (фраксипарин, клексан), при использовании которых риск указанных осложнений менее выражен.

Нестероидные противовоспалительные препараты. Аспирин не дает тера­тогенного эффекта, но известно его ингибирующее действие на синтез простагландинов, вследствие чего снижается сократительная активность матки, может увеличиваться длительность родов, повышается риск перена­шивания беременности. Аспирин также снижает агрегацию тромбоцитов, что может явиться причиной кровотечения во время беременности и родов. Имеются указания на нарушение функции тромбоцитов у новорожденных, матери которых принимали аспирин накануне родов.

Из других нестероидных противовоспалительных препаратов наиболее часто в акушерстве (при лечении невынашивания беременности) применя­ется индометацин как средство, ингибирующее простагландинсинтетазу. Индометацин не оказывает тератогенного действия, но его длительное использование может приводить к маловодию, преждевременному закры­тию артериального протока у плода или быть причиной легочной гипертензии у новорожденного.

Большинство антигистаминных препаратов не обладает эмбриотоксическими или тератогенными свойствами, хотя имеются единичные сообще­ния об их возможном неблагоприятном влиянии на плод. Эти препараты можно использовать во время беременности по строгим показаниям.

При приеме противосудорожных препаратов во время беременности (при эпилепсии) удваивается риск пороков развития плода: расщепления верх­ней губы и/или твердого неба, а также пороков сердца. У 10% детей, подвер­гшихся внутриутробному воздействию противосудорожных препаратов, наблюдаются микроцефалия, отставание в росте, задержка психофизи­ческого развития, кранио-фациальные аномалии, гипоплазия ногтей и дистальных фаланг, гипертелоризм. Использование в лечении эпилепсии у беременных вальпроевой кислоты и карбамазепина увеличивает риск дефектов нервной трубки у плода, в связи с чем матери дополнительно рекомендуют прием фолиевой кислоты в дозе 4 мг/сут.

При приеме некоторых противосудорожных препаратов возможно воз­никновение у новорожденных тяжелых геморрагии, обусловленных дефи­цитом витамина К. Для профилактики этого осложнения в последний месяц беременности пациентке рекомендуют прием витамина К в дозе 10 мг ежедневно, а новорожденным, матери которых во время беременности получали противосудорожные препараты, необходимо сразу же после рож­дения вводить викасол.

Из антидепрессантов и транквилизаторов в ранние сроки беременности не рекомендуется применять имизин и мепротан (мепробамат) из-за опас­ности их тератогенного действия. Диазепам (реланиум) слабо инактивируется в печени плода, вследствие чего возможна фетальная лекарственная интоксикация, препарат противопоказан в I триместре беременности. При применении реланиума в более поздние сроки беременности возможно существенное изменение ЧСС плода. При приеме амитриптилина риск возникновения пороков развития плода не повышен.

Противоопухолевые препараты (метотрексат, 6-меркаптопурин, цикло-фосфамид) способствуют развитию врожденных аномалий плода (гипоп­лазия нижней челюсти, расщепление верхнего неба, дизостозы черепа, недоразвитие ушных раковин). Химиотерапия онкологических заболева­ний у беременных в период эмбриогенеза повышает риск самопроизволь­ных абортов и выраженных пороков развития плода; при лечении в более поздние сроки возрастает риск мертворождения и задержки роста плода. У новорожденных часто отмечается угнетение кроветворения.

Для лечения гипертензивных состояний у беременных широкое при­менение находят гипотензивные препараты: сульфат магния, клофелин, бета-адреноблокаторы (атенолол, бетаксолол), антагонисты кальция (нифедипин, верапамил), спазмолитики (дибазол, но-шпа, папаверин, эуфиллин). Из диуретических средств предпочтение отдается калий-сберегающим препаратам (триампур). Указанные препараты не оказывают тератогенного действия, но применяются строго по показаниям с учетом известных про­тивопоказаний и побочных эффектов.

При назначении лекарственных средств беременным нужно соблюдать следующие принципы:

· — назначать препараты только по строгим показаниям, причем положи­тельный эффект для матери должен превышать потенциальный риск для плода и новорожденного;

· — подбирать минимальную эффективную дозу препарата и по возмож­ности наименее длительный курс лечения;

· — следует помнить о целесообразности планирования беременности, чтобы избежать приема лекарств в преимплантационном периоде;

· — ознакомиться с противопоказаниями для приема препарата. Нередко встает вопрос о целесообразности сохранения беременности, если в ранние сроки женщина принимала препарат, не являющий абсо­лютным тератогеном. Этот вопрос решают совместно с консультантом-генетиком. При сохранении беременности такие пациентки высокого риска в отношении врожденной патологии плода нуждаются в тщательном наблюдении (определение ультразвуковых и биохимических маркеров врожденной патологии плода).

За рубежом на основании рекомендаций FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств) выделяют пять категорий лекарственных средств в зависимости от степени их тератогенности:

· Категория А. На основании контролируемых испытаний доказано, что лекарства безвредны для плода как в I триместре, так и в поздние сроки гестации (хлорид калия, препараты железа).

· Категория В. При проведении экспериментальных исследований терато­генного действия не выявлено или наблюдаемые у подопытных животных осложнения не обнаружены у детей, матери которых принимали лекарс­твенные средства этой группы в I триместре беременности (инсулин, аспи­рин, метронидазол).

· Категория С. Выявлено тератогенное действие препарата у подопытных животных. Контролируемых испытаний не проводилось или действие пре­парата не изучено (изониазид).

· Категория D. Прием препаратов этой группы сопряжен с некоторым риском для плода, но польза от их применения превосходит возможные побочные эффекты (диазепам).

· Категория X. В связи с доказанным тератогенным действием у животных и человека препараты противопоказаны беременным и женщинам в пери­од, предшествующий наступлению беременности. Риск, связанный с при­емом препаратов этой группы, значительно превышает их положительный эффект (изотретиноин, карбамазепин, стрептомицин).

Дата добавления: 2014-11-24 | Просмотры: 43045 | Нарушение авторских прав