АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ПАТОГЕНЕЗ ЛЕЙКОЗОВ

Основной особенностью лейкозов является клоновость, т.е. происхождение всей массы лейкозных клеток из одной первоначально измененной клетки. При этом под действием лейкозогенного фактора одна из клеток–предшественниц, оставаясь жизнеспособной, теряет потенцию к дифференцировке. Активация протоонкогенов может происходить в результате:

• возникновения точковых мутаций в протоонкогенах;

• амплификации генов (образование множественных копий протоонкогена);

• включения (вставки) промотора (активатора);

• перестройки ДНК путем транслокации хромосомного материала;

• делециихромосом;

• ингибиции антионкогена (гена-протектора)

Продуктами онкогенов являются онкобелки, способные выполнять в процессах злокачественного роста гемопоэтических клеток роль патологических факторов роста; рецепторов факторов роста сигнальных молекул, обеспечивающих вход клетки в митотический цикл; ядерных белков, обеспечивающих транскрипцию ДНК.

Хромосомные аномалии в клетках костного мозга и периферической крови больных острой формой лейкоза обнаруживаются в 90% случаев. Их обнаружение играет важную роль как в прогностическом плане, так и в плане оценки эффекта применяемой терапии. В случае хронического миелоцитарного лейкоза выявляется Филадельфийская хромосома, обнаруженная в лейкозных клетках человека Ноэлем и Хангерфордом еще в 1961 году. Эту хромосому принято рассматривать как маркер хронического миелоцитарного лейкоза, хотя менее постоянно она обнаруживается и при остром лимфобластном лейкозе. Филадельфийская хромосома является следствием реципрокной транслокации, при которой происходит перенос длинного плеча 22 хромосомы на длинное плечо 9 хромосомы. Это приводит к укорочению 22 хромосомы. Именно она и названа Филадельфийской. Эта реципрокная транслокация ведет к превращению протонкогена в ген, ответственный за образование белка (белка Абельсона), усиливающего синтез тирозинкиназы, которая обеспечивает постоянное вхождение клетки в митотический цикл. Онкобелок Абельсона обнаруживается при хроническом миелоцитарном лейкозе и при остром лимфобластном лейкозе.

Таким образом, мутировавшая стволовая кроветворная клетка сохраняет свою функцию деления и производства себе подобных клеток, которые «ничего не умеют» кроме осуществления процессов деления. Отмеченные извращения в процессах клеточного деления и созревания связывают с нарушением внутриклеточного обмена, структурными изменениями РНК, в нормальных условиях играющую главную роль в процессах созревания и дифференциации клеток, и ДНК, регулирующую процессы пролиферации и являющиеся носителем наследственных свойств.

Лейкозные клетки, если даже они достигли достаточной степени зрелости, не способны реализовать ту программу, которую обычно выполняют нормальные зрелые клетки белой крови. Патологические клетки при лейкозе живут значительно дольше, бесконтрольно делятся и, несмотря на то, что клон патологически делящихся клеток невелик, они постепенно накапливаются, создавая значительную массу. Постоянно нарастающая масса лейкозных клеток вытесняет как чисто механически сохранившуюся здоровую популяцию клеток, так и с помощью гуморальных факторов (цитокинов). Выделяя гуморальные ингибиторы, лейкозные клетки способны избирательно угнетать пролиферацию, дифференцировку нормальных лейкоцитов и ускорять вступление их в апоптоз. Так, например, лейкозные клетки обладают способностью вырабатывать большое количество колониестимулирующего фактора. Этот фактор специфически сильнее действует на лейкозные клетки, как стимулятор пролиферации, чем нормальные клетки-предшественницы гемопоэза. Кроме того, нарастающая масса клеток по принципу обратной связи тормозит деление стволовых и полипотентных клеток- предшественников гемопоэза.

Нестабильность генотипа опухолевых клеток ведет к их изменчивости, появлению новых клеточных вариантов и отбору среди них наиболее автономных, все более независимых от регулирующих систем организма, от цитостатических воздействий.

Конкретное выражение опухолевго развития при лейкозах заключается в следующем:

· угнетение нормальных ростков кроветворения. Очень часто это касается в первую очередь того ростка, который претерпевает опухолевую трансформацию.

· наступление бластного криза, т.е. смена дифференцированной опухоли (хронического миелолейкоза, эритремии и т.п.) бластным лейкозом, соответствующим в основных своих чертах острому лейкозу.

· в процессе прогрессии бластные клетки могут терять ферментную специфичность, характеризующую их принадлежность к тому или иному ряду.

· в процессе прогрессии лейкозные клетки обретают способность к росту вне органов кроветворения. Выход бластных элементов в кровь – лейкемизация лейкоза –является этапом прогрессии.

· уход лейкозных клеток из-под контроля цитостатических препаратов – появление устойчивости к цитостатической терапии – отражает определенный этап прогрессии, т.е. связано с появлением новых клонов бластных клеток.

· способность к прогрессии в разных очагах лейкозной пролиферации неодинакова: в очагах первичной локализации процесса она выражена ярче, чем в очагах последующих метастазов.

Таким образом, если первоначально возникшая опухоль была моноклоновой, т.е. составлена из клеток однотипных, повторяющих все особенности первой мутированной клетки, то в дальнейшем появляются новые мутантные варианты клеток и опухоль будет носить поликлоновый характер.

О появлении нового клона свидетельствует появление нового очага метастаза лейкоза. Способность к метастазированию является одним из этапов опухолевой прогрессии и отражает не способность к переносу клеток, а способность к имплантации в конкретный орган.

Инфильтрация опухолевыми клетками костного мозга ведет к подавлению роста клеток, не вовлеченных в опухолевую трансформацию. Развивается метапластическая анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения (вплоть до агранулоцитоза), лимфоцитопения.

При лейкозах очень рано развиваются вторичные изменения в большинстве органов и систем больного (сердечно-сосудистой системе, почках, органах пищеварения и т.д), нарушения в которых нередко определяют прогноз заболевания. При лейкозах снижены защитные свойства организма – не только клеточного, но и гуморального, что обусловливает развитие различных инфекционных заболеваний. Сравнительно часто при лейкозах возникают аутоиммунные осложнения.
Патогенез проявлений, которые характеризуют лейкоз связаны с изменением в органах кроветворения. Эти изменения выражаются в системной гиперплазии, метаплазии и в клеточной атопии (анаплазии), свойственной любому опухолевому процессу, в том числе лейкозному. При лейкозе этот процесс сопровождается нарушением всех фаз кроветворения – пролиферации молодых клеточных элементов, их созревания, выхода в периферическую кровь, продолжительности жизни.

Исходя из патогенеза, можно выделить некоторые общие черты, характерные для лейкозов:
● появление в крови незрелых бластных клеток;
● метастазы в костный мозг (инфильтрация костного мозга опухоле-выми клетками) и в другие органы, что сопровождается гиперпласти-ческим синдромом (например, увеличение печени, селезенки, лимфо-узлов);
● развитие анемии, тромбоцитопении, которым соответствуют специ-фические симптомы;
● резкое снижение иммунобиологической реактивности, что может привести к осложнениям в виде септической инфекции.

Классификация лейкозов

I. Лейкозы по патогенетическому принципу подразделяют на острые и хронические в зависимости от того, что служит субстратом опухолевого роста и насколько лейкозные клетки сохранили способность дифференцироваться до зрелых.
К острым лейкозам относят опухоли с полной остановкой дифференци-ровки родоначальных кроветворных клеток на каком-то уровне созревания. Основным субстратом опухоли являются бластные клетки II, III и IV классов гемопоэза, утратившие способность к созреванию, т.е. Незрелые клетки. В группу хронических лейкозов входят опухоли с частичной задержкой созревания клеток и накоплением клеток определенной степени зрелости. Основным субстратом опухоли являются созревающие и зрелые клетки, так как основная масса лейкозных клеток дифференцируется до зрелых клеток.

II. По общему количеству лейкоцитов в периферической крови лейкозы подразделяются на:
лейкопенический – количество лейкоцитов ниже нормы
алейкемический - количество лейкоцитов в пределах нормы, при этом в периферической крови бластные клетки могут отсутствовать и обнаруживаться лишь в ткани костного мозга
сублейкемический - количество лейкоцитов выше нормы, но не более 50 Г/л
лейкемический - количество лейкоцитов превышает 50 Г/л и может быть в пределах сотен

Острые лейкозы
Картина крови и костный мозг
Гематологическая картина в развернутой стадии заболевания характеризуется появлением в периферической крови большого числа бластных клеток – 50 - 90%. Бластные клетки, полностью потеряв способность к дифференцировке, не дозревают до конечной стадии, поэтому в лейкоцитарной формуле можно видеть так называемый лейкемический провал или лейкемическое зияние (hiatus leukaemicus), когда в периферической крови при большом количестве бластных клеток полностью отсутствуют промежуточные (переходные) формы созревания и имеется небольшой процент зрелых лейкоцитов. Зрелые клетки являются продуктами сохранившихся нормальных ростков крови.

Составляющие субстрат опухоли бластные клетки при различных вариантах острого лейкоза морфологически трудно различимы, но могут быть дифференцированы с помощью цитохимических методов по разнице содержания ферментов. Несмотря на большой атипизм лейкозных клеток они сохраняют известные морфологические и цитохимические черты сходные с нормальными аналогами. Поэтому, в большинстве современных классификаций острые лейкозы, в зависимости от того, из клетки какого типа идет опухолевый рост, подразделяют на:

▪ лейкозы миелоидного происхождения (острый миелобластный, промиелоцитарный, мегакариобластный, монобластный, эритро-миелоз)

▪ лейкозы лимфоидного происхождения (острый лимфобластный)

▪ лейкозы из недифференцируемых клеток, т.е. из клеток первых трех классов, морфологически и цитохимически неразличимых (острый недифференцированный).

У взрослых больных чаще встречается миелобластный и лимфобластный, у детей – лимфобластный и (реже) недифференцированный варианты острого лейкоза.

Окончательный диагноз острого лейкоза (особенно в тех случаях, когда лейкемические клетки не выходят в периферическую кровь) должен ставиться на основании исследования пунктата костного мозга. При этом основным диагностическим признаком является мономорфная картина костного мозга с преобладанием однотипных бластных клеток. Морфологические критерии последних очень изменчивы; как и все опухолевые клетки, лейкемические бласты атипичны, отличаются прогрессирующей анаплазией. По мере прогрессирования заболевания вследствие опухолевой прогрессии и под влиянием цитостатической терапии бластные клетки могут до неузнаваемости изменять свою морфологию, утрачивать ферментную специфичность.

Дата добавления: 2015-09-18 | Просмотры: 600 | Нарушение авторских прав