АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ПАТОГЕНЕЗ. Как известно, при сахарном диабете происходит грубое нарушение всех видов обмена веществ, следствием чего и являются его многочисленные полиорганные

Как известно, при сахарном диабете происходит грубое нарушение всех видов обмена веществ, следствием чего и являются его многочисленные полиорганные осложнения в основе которых лежит появление диабетических ангиопатий (ДА).

ДА подразделяют на макроангиопатии (хроническая ИБС), нарушения мозгового кровообращения, облитерирующий ангиосклероз сосудов нижних конечностей и мироангиопатии (диабетическая нефропатия и ретинопатия).

В патогенез ДР на первый план выходят нарушения белкового и жирового обменов веществ, а также увеличение уровня вязкости крови и повышение индекса агрегации трамбоцитов и эритроцитов.

Следствием нарушения белкового обмена является увеличение количества a-2 глобулинов и снижение количества альбуминов крови, снижается и синтез белка. На этом фоне образуются чужеродные белки – паропротеины, действующие как антиген, на которые происходит выработка антител. Эти процессы способствуют появлению реакции преципитации в капиллярах с последующим повреждением их стенки и увеличением проницаемости.

Клиническим проявлением этих процессов являются многочисленные геморрагии, «твердые» экссудаты и очаги отека сетчатки.

При изменении жирового обмена увеличивается количество холестерина, липопротеинов, кетоновых тел, триглицеридов и фосфолипидов. Происходит обструкция сосудов (артерий) сетчатки жировыми эмболами, что приводит к появлению в сетчатке очагов гипоксии с последующей неоваскулярной или глиозной пролиферацией. Клиническим проявлением этого является появление и прогрессивное увеличение количества «мягких» экссудатов в ткани сетчатки.

Прогрессирование диабетической ретинопатии, как правило, просиходит последовательно от небольших начальных проявлений, которые характеризуются повышенной проницаемостью ретинальных сосудов (непролиферативная ретинопатия), до изменений, связанных с окклюзией сосудов (препролиферативная ретинопатия), а затем – до наиболее тяжелой стадии диабетического поражения сетчатки, которой свойственно разрастание новообразованных сосудов и глиальной ткани (пролиферативная ретинопатия).

Наиболее ранним признаком поражения при диабетической ретинопатии является утолщение базальной мембраны капилляров сетчатки. Впоследствии происходит уменьшение количества перицитов – опорных клеток капилляров сет чатки (рис. 1). В результате этих патологических изменений происходит расширение капилляров и формирование микроаневризм.

Микроаневризмы – это растяжение стенки капилляра, выстланные множеством эндотелиальных клеток. Они располагаются на границе неперфузируемых зон, поэтому их можно рассматривать как самоотграничивающийся пролиферативный ответ на локальную ишемию (рис. 2).

Расширение капилляров является не только истинным, анатомическим (оно наиболее выражено в зонах отсутствия перицитов), но частично и функциональным – в ответ на увеличение кровотока.

В основе этих вторичных, по отношению к хронической гипергликемии, изменений могут лежать различные биохимические механизмы: внутриклеточный избыток сорбитола (полиольный путь), неферментное гликирование белков, псевдогипоксия. В то же время, возможно, что в патогенезе диабетической ретинопатии задействованы и другие механизмы.

Альдозоредуктазный путь (полиольный). Глюкоза внутри клеток превращается в сорбитол при помощи фермента альдозоредуктазы. Существует прямая зависимость между степенью выраженности ретинопатии и содержанием альдозоредуктазы в сетчатке. Избыток сорбитола накапливается внутри клетки, поскольку он не может проходить через клеточные мембраны. Обладая большой осмотической силой, он нарушает водный баланс внутри клетки и, таким образом, функционирование клетки. При этом происходит накопление воды и ионов Na² с одновременной потерей ионов К⁺, что приводит к отеку сосудистой стенки с гипоксией тканей. Несмотря на кажущуюся логичность этой теории, роль полиольного пути в развитии диабетической ретинопатии нельзя считать хорошо доказанной.

Неферментное гликирование белков. Гликирование – это связывание молекул глюкозы с белком без участия фермента, приводящее к определенной последовательности сложных биохимических превращений. В результате этих процессов образуются конечные продукты ускоренного гликирования, которые могут накапливаться в тканях, вызывая различные структурные изменения: нарушение обновления белков, утолщение базальных мембран из-за накопления гликированных белков, увеличение ригидности тканей из-за возникновения перекрестных связей между белками. В настоящее время имеется достаточно доказательств участия неферментного гликирования белков в развитии диабетических микроваскулярных осложнений.

Гипоксия. Биохимические нарушения, связанные с избытком глюкозы, приводят с метаболическому дисбалансу, который вызывает изменения, подобные тем, что возникают при гипоксии. Это позволяет объяснить повышение кровотока вследствие увеличенного синтеза оксида азота (NO) – мощного вазодилятатора – на ранних стадиях патологического процесса. По мере прогрессирования изменений синтез NO уменьшается, также снижается чувствительность к нему. Уменьшение выработки NO происходит при одновременном увеличении синтеза эндотелиина, что может способствовать усилению вазоконстрикции.

Вышеперечисленные патологические процессы, а также усиление кровотока у пациентов некомпенсированным сахарным диабетом могут приводить к повреждению эндотелиальных клеток. Повреждение эндотелия, усиление агрегации тромбоцитов и активация факторов коагуляции способствуют окклюзии капилляров. Важная роль в этом процессе принадлежит свободным радикалам, которые оказывают повреждающее действие на эндотелиальные клетки. Свободные радикалы – это активные окислители, являющиеся продуктами нормального метаболизма, выработка которых при диабете резко повышена. Они денатурируют белки, вызывая их агрегацию, и окисляют липиды с формированием липидных пероксидов. Липидные пероксиды вмешиваются в разнообразные процессы, в том числе в метаболизм арахидоновой кислоты, приводя к усилению агрегации тромбоцитов.

Таким образом, окклюзия капилляров является вторичной по отношению к изменению сосудистой стенки капилляров (утолщение базальной мембраны, исчезновение перицитов, изменения эндотелиальных клеток) и/или реологических свойств циркулирующей крови. Распространенная окклюзия капилляров сетчатки, а затем и артериол, приводит к ишемии сетчатки.

Нормальное функционирование сетчатки обеспечивается в значительной степени полноценностью гематоретинальных барьеров. Наружные слои сетчатки питает хориоидея, поэтому наружным гематоретинальным барьером можно считать пигментальный эпителий.

Капилляры сетчатки располагаются во внутреннем плексиформном слое (рис. 3).

Стенка капилляров сетчатки представляет собой внутренний гематоретинальный барьер, который регулирует метаболический обмен между кровью и сетчаткой и поддерживает сетчатку в дегидратированном и прозрачном состоянии. Стенка капилляра изнутри выстлана эндотелиальными клетками, которые имеют прочные межклеточные контакты и располагаются на достаточно плотной базальной мембране. Нарушение составляющих стенки капилляра приводят к прорыву этого барьера и к отеку сетчатки.

Прорыв внутреннего гематоретинального барьера вторичен по отношению к анатомическим повреждениям на уровне клеток эндотелия капилляров. Это связано с нарушением функционирования систем межклеточных контактов или повреждением эндотелия, вызванным локальной гипоксией прилежащей ткани сетчатки или осмотическим стрессом. Также возможно, что синтез факторов роста, начиная с ранних стадий, участвует в формировании макулярного отека. Например, было показано, что введение внутрь глаза сосудистого эндотелиального фактора роста увеличивает капиллярную проницаемость. К этим анатомическим поражениям может присоединяться функциональный фактор: локальное усиление кровотока в макулярных капиллярах сетчатки, обусловленное местной гипоксией, что приводит к увеличению перфузионного давления в капиллярах и способствует диффузии из капилляров.

В макулярной зоне, как правило, преобладают явления отека. Жидкость, которая проходит через стенку капилляров, в норме реабсорбируется пигментным эпителием и соседними капиллярами сетчатки. Когда диффузия превышает потенциальные возможности пигментного эпителия и капилляров к реабсорбции жидкостей, возникают клинические признаки макулярного отека. Значительное скопление жидкости в межклеточных пространствах сетчатки приводит к формированию кистозного макулярного отека (рис. 4). «Твердые» экссудаты возникают в результате диффузии через стенки микроаневризм и расширенных сегментов капилляров компонентов плазмы (например, липопротеинов) и их отложения в толще сетчатки.

Окклюзия сосудов является причиной появления неперфузируемых зон сетчатки, которые стимулируют выброс факторов ангиогенеза.

Процесс ангиогенеза – это упорядоченная последовательность сложных биохимических процессов:

- активация эндотелиальных клеток и изменение их формы; перицеллюлярная секреция протеаз и деградация матрикса;

- миграция эндотелиальных клеток;

- пролиферация и инвазия внеклеточного матрикса тяжами продвигающихся вперед эндотелиальных клеток;

- дифференцировка тяжей в имеющие просвет сосуды, которые формируют капиллярные петли и аркады при отсутствии базальной мембраны.

Ангиогенез для запуска процесса требует двух основных сигналов, на которые в значительной степени влияет окружающая клетку среда:

- изменений в экстрацеллюлярном матриксе, обеспечивающих адгезию и миграцию клетки и оказывающих прямое воздействие на пролиферативный ответ клетки;

- цитокинов (ангиогенных факторов), дающих внутриклеточные сигналы для пролиферации и обеспечивающих активацию и рост.

О наличии факторов роста, способных начинать ангиогенез в сетчатке, предполагали еще более 40 лет назад. Однако прошло много лет, прежде чем появились методы, позволяющие продемонстрировать in vitro активирование роста клеток в растворенном экстракте ткани сетчатки. С тех пор прогресс исследований в этой области дошел до такой степени, что стало возможным описание многих факторов роста. Основная роль в этом процессе отводилась различным веществам, включая фактор роста фибробластов, фактор роста тромбоцитарного происхождения и инсулино-подобный фактор роста 1. Однако в последнее время были получены доказательства того, что важнейшим модулятором пролиферативной диабетической ретинопатии является сосудистый эндотелиальный фактор роста.

Патологическая проницаемость измененных сосудов и кровоизлияния ведут к образованию фиброзной ткани, которая, сокращаясь, вызывает повторные кровоизлияния и тракционную отслойку сетчатки.

Таким образом, существует пять основных процессов в развитии диабетической ретинопатии:

1) формирование микроаневризм;

2) патологическая сосудистая проницаемость;

3) сосудистая окклюзия;

4) неовскуляризация и фиброзная пролиферация;

5) сокращение фиброваскулярной ткани и стекловидного тела.

Дата добавления: 2015-09-18 | Просмотры: 549 | Нарушение авторских прав