АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Лечение. § Удаление опухоли в случае резектабельности (производится панкреатодуоденальная резекция -операция Уиппла)

§ Цели лечения

§ Удаление опухоли в случае резектабельности (производится панкреатодуоденальная резекция -операция Уиппла).

§ Повышение процента резектабельных опухолей путем рестадирования.

§ Уменьшение выраженности клинических проявлений рака (купирование болевого синдрома, уменьшение выраженности желтухи, коррекция нарушений внешнесекреторной функции поджелудочной железы).

§ Увеличение показателей выживаемости.

§ Методы лечения

§ Диетотерапия

У большинства пациентов с раком поджелудочной железы наблюдается анорексия. У них также развивается синдром мальабсорбции вследствие нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы. Поэтому из пищевого рациона этих больных следует исключить продукты с высоким содержанием жира и белка. Подробнее: Лечебное питание при онкологических заболеваниях.

§ Медикаментозные методы лечения

§ Химиотерапия диссеминированного рака поджелудочной железы в режиме монотерапии

§ Фторурацил.

Фторурацил (FU) - синтетический аналог естественно встречающегося пиримидина - урацила. Основной мишенью является фермент тимидилат синтетаза, контролирующий синтез нормальных тимидиновых нуклеотидов. При инфузиях раствор Фторурацила должен быть защищен от света. Больным рекомендуется не применять вместе с Фторурацилом аспирин и другие нестероидные противовоспалительные средства.

Препарат применяется в разных режимах:

§ 500 мг/м ² в/в струйно 5 дней подряд, каждые 4 недели или

§ 500-600 мг/м ² в/в, струйно 1 раз в неделю, 6 недель или

§ 1000 мг/м ² в/в, инфузионно 5 дней (120 часов) каждые 4 недели или

§ 200-300 мг/м ² в/в, инфузионно в течение месяца или

§ 2,6 г/м ² в/в, инфузионно в течение 24 часов, 1 раз в неделю, 4-5 недель.

§ Митомицин С (ММС).

ММС является антибиотиком по происхождению, по механизму действия относится к алкилирующим агентам, требующим активации in vivo. Среди побочных эффектов ММС - лейкопении и особенно тромбоцитопении. Редко препарат вызывает развитие интерстициальной пневмонии, при применении вместе с антрациклинами усиливает кардиотоксичность последних.

Препарат вводится в/в. Назначается по 10-20 мг/м ² каждые 6-8 недель, или по 5-6 мг/м ² каждые 4 недели.

§ Стрептозоцин (Szt).

По химическому строению препарат относится к нитрозомочевинам с D-глюкопиранозной связью. По механизму действия Szt - типичный алкилатор ДНК. Он попадает в клетки островкового аппарата и этим объясняется его противоопухолевая активность при новообразованиях эндокринной части поджелудочной железы.

Препарат вводится строго в/в по 500 мг/м ² в течение 5 дней каждые 6 недель.

Из осложнений наблюдаются почечная токсичность, рвота, умеренная миелосупрессия, гипогликемия, лихорадка, депрессия, летаргия.

§ Семустин или метилнитрозомочевина (Methyl CCNU).

Относится к классу нитрозомочевин. Является алкилирующим агентом. При раке поджелудочной железы препарат эффективен в 13% случаев.

§ Доксорубицин (ADM).

Антибиотик из группы антрациклинов, состоящий из многокольцевого хромофора и аминосахара. Главным в механизме действия ADM является интеркаляция хромофора между спиралями ДНК. Кроме того, подавляется фермент топоизомераза II, ответственный за топологию ДНК, и генерируются свободные радикалы, которые цитотоксичны для опухолевых и нормальных тканей.

ADM вводится в/в или внутриартериально. Назначается в дозах по 25-30 мг/м ² 2 дня каждые 3-4 недели, или 20 мг/м ² еженедельно, или 60-75 мг/м ² 1 раз в 3 недели.

Наиболее серьезным осложнением считается кардиотоксичность.

§ Эпирубицин (EPI).

Является стереоизомером доксорубицина, отличается от него ориентацией гидроксильной группы в 4 положении в аминосахаре. Противоопухолевый эффект регистрируется в диапазоне 13-37%. Годичная выживаемость составляет 12%.

Применяется в дозах 75-90 мг/м ² каждые 21 день. Препарат вводится строго в/в. Суммарная доза не должна превышать 700 мг/м ² .

Среди частых осложнений миелосупрессия, мукозиты, тошнота и рвота. Среди редких побочных эффектов повышение мочевой кислоты, тромбоцитопении, флебосклероз, диарея, темные пятна на коже, изменения ногтей, аллергические реакции.

§ Ифосфамид (IFO).

Относится к хлорэтиламинам, является синтетическим аналогом циклофосфана. Активируется в печени микросомальными ферментами. Его активный метаболит - 4-гидроксиифосфамид алкилирует ДНК вызывая ее разрывы, а также РНК и тормозит синтез белков.

Из осложнений наблюдаются: миелосупрессии, тошнота, рвота, диарея и иногда запоры, алопеция, гепатотоксичность, редко летаргия, галлюцинации; могут возникнуть симптомы цистита - дизурия, частое мочеиспускание.

Наиболее распространенные режимы (в/в):

§ 1000 мг/м ² 5 дней подряд каждые 3 недели или

§ 1,2-2,4 г/м ² 3 дня подряд каждые 3 недели или

§ 5000 мг/м ² 1 раз в 3 недели.

§ Томудекс (Ралтитрексед).

Хиназолиновый антифолат, является прямым и специфическим ингибитором тимидилат синтетазы. После попадания в опухолевую клетку препарат подвергается полиглутаминированию под действием фолиполиглутамат синтетазы. Томудекс проявляет активность в режиме монотерапии в 12-14% случаев. У 29% пациентов отмечается стабилизация роста опухоли.

Вводится по 3 мг/м ² в/в 1 раз в 3 недели.

Среди осложнений: лейкопения (18%), диарея (10%), мукозиты (3%), астения (18%), рвота (13%), повышение трансаминаз (7%).

§ UFT.

UFT - препарат, состоящий из фторафура и урацила. Молярное соотношение этих компонентов 1:4. Эффективность препарата регистрируется в 22,7% случаев.

§ UDR (флоксоуридин).

Это синтетический аналог дезоксиуридина, является метаболитом фторурацила.

Препарат вводится в/в или внутриартериально. При в/в введении доза FUDR составляет 0,1-0,15 мг/кг в день - 14 дней; циклы повторяют каждые 4 недели. При введении внутриартериально доза FUDR составляет 0,2-0,3 мг/кг в день, 14 дней; циклы повторяют каждые 4 недели.

Из осложнений FUDR отмечаются: тошнота, рвота, мукозиты, диарея (29%), гастриты, головная боль, зуд, дерматиты, повышение трансаминаз.

§ Иринотекан или Кампто (Cpt-11).

Относится к ингибиторам топоизомеразы I. Является аналогом камптотецина.

Вводится в/в, в дозе 350 мг/м ² 1 раз в 3 недели (5-6 доз).

Среди осложнений - диарея, нейтропения, иногда с лихорадкой, рвота, аллергические реакции, стоматиты.

При раке поджелудочной железы эффективен у 12% больных.

§ Паклитаксел (Тах).

Это сложный дитерпен с таксановым кольцом и углеводной цепочкой (необходимой для противоопухолевой активности). Паклитаксел имеет растительное происхождение, выделен из коры калифорнийского тиса. Тах - (первый активный препарат из группы таксанов) стимулирует хаотичное и неправильное образование из тубулина микротрубочек и затем мешает их распаду. Эти нарушения скелета опухолевых клеток ведут их к гибели. В 20% от Тах отмечена стабилизация опухолевого процесса.

Тах вводится в дозах 175-200 мг/м ² в/в, инфузионно, в течение 3 часов (иногда 24) 1 раз в 3 недели с предварительной премедикацией.

Из побочных эффектов наблюдаются миелосупрессия, анемия и тромбоцитопения, падение давления (12%), нейротоксичность (60%), анорексия, алопеция, рвота и мукозиты не часты.

§ Доцетаксел или Таксотер (Тхt).

Механизм действия препарата заключается в разрушении клеточного скелета из-за стимуляции образования микротрубочек и подавления их деполимеризации.

Применяется Txt в/в в дозах 100 мг/м ² 1 раз в 3 недели (5-6 циклов). Для снижения гиперчувствительности также требуется премедикация дифенгидрамином и стероидами.

Из побочных эффектов наблюдаются: нейтропения (70%), дерматологическая токсичность (60%), задержка жидкости (30-68%), диарея (31%), стоматиты (20%), нейротоксичность (12%), прочие осложнения редки.

§ Гемцитабин или гемзар (Gem).

Gem является фторзамещенным аналогом дезоксицитидина, по структуре близок к цитозару. Однако, в отличие от последнего, он более липофильный и вследствие этого быстрее проходит через мембраны опухолевых клеток. У него больший аффинитет к мишени - дезоксицидинкиназе, его активный метаболит гемцитабин трифосфат дольше, чем цитозар находится в опухолевой клетке.

Гемзар применяется в/в по 1000 мг/м ² в 1,8,15 дни, каждые 4 недели. Среди осложнений от применения Gem: лейкопения (19%), тромбоцитопения (22%), астения (12%), периферические отеки (10%).

§ Эрлотиниб (Тарцева).

Эрлотиниб (Тарцева) является обратимым и высокоспецифичным ингибитором тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Тирозинкиназа отвечает за процесс внутриклеточного фосфорилирования HER1/EGFR. Экспрессия HER1/EGFR наблюдается на поверхности как нормальных, так и опухолевых клеток. Ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели.

При раке поджелудочной железы применяется по 100 мг ежедневно, длительно, в комбинации с гемцитабином.

§

§ Комбинированная химиотерапия нерезектабильного рака поджелудочной железы

В течение последних десятилетий для лечения рака поджелудочной железы применялись различные комбинации химиопрепаратов.

§ Комбинации на основе фторурацила.

§ Комбинация FAM.

Комбинация состоит из фторурацила, применяемого по 600 мг/м ² в/в 1 раз в неделю в течение 1,2,5,6 и 9 недель; доксорубицина, применяемого по 30 мг/м ² 1 раз в неделю в течение 1,5 и 9 недель; митомицина С, применяемого по 10 мг/м ² 1 раз в неделю в течение 1 и 9 недель.

§ Комбинация SMF.

Oт FAM комбинация отличается заменой доксорубицина на стрептозотоцин.

Применялись 2 разновидности SMF:

§ SMF1 (стрептозотоцин 1 г/м2 в/в, один раз в неделю, в 1,2,5,6 и 9 недели; митомицин С 10 мг/м ² в/в один раз в неделю в 1, 6 и 9 недели, фторурацил 600 мг/м ² один раз в неделю в 1,2,5,6 и 9 недели).

§ SMF2 (cтрептозотоцин 350 мг/м ² 1 раз в неделю, в 1-5 и 9-ую недели; митомицин С 10 мг/м ² один раз в неделю в 1 и 9-ую недели; фторурацил 600 мг/м ² один раз в неделю 1-5 и 9-ую недели).

§ Режим MFL.

Митомицин С 12 мг/м ² день 1, фторурацил 400 мг/ м ² 1-5 дни и лейковорин 200 мг/м ² 1-5 дни. Режим применяется каждые 4 недели.

§ Комбинация EVFL.

Состоит из эпирубицина (60 мг/м ² день 1), этопозида (80 мг/м ² внутривенно 1-3 дни), фторурацила (340 мг/м ² 1-3 дни) и лейковорина (100 мг/м ² внутривенно 1 -3 дни). Противоопухолевый эффект зарегистрирован у 15% больных.

§ Комбинации на основе цисплатина.

§ Комбинация FAP. Состоит из фторурацила, доксорубицина и цисплатина.

§ Комбинация FP включает фторурацил (1 г/м ² в/в 1-5 дни) и цисплатин (100 мг/м ² 2-ой день). Циклы повторяются каждые 4 недели. Эффект зарегистрирован у 26% больных.

§ Комбинация САС состоит из цисплатина, цитозара и кофеина. Достигнут Эффект достигается в 39% случаев.

§ Комбинации с использованием гемцитабина (гемзара).

§ Гемзар (1000 мг/м ² 1,8,15 дни) сочетается с инфузией фторурацила (200 мг/м ² 1-5 дни).

§ Комбинация гемзар + фторурацил + лейковорин. Рекомендованный режим Gem 1000 мг/м ² в/в 1,8,15 дни; FU 500 мг/м ² 1-5 дни; FA 20 мг/м ² 1-5 дни.

§

§ Лучевая терапия

Лечение проводится дооперационно, интраоперационно, постоперационно, в комбинации с химиотерапией.

В ходе радиотерапии пациентов с раком поджелудочной железы используются разные дозы облучения.

Для паллиативных целей (контроль болевого синдрома, желтухи, профилактика кровотечений) доза облучения составляет 50 Gy. Более высокие дозы более 60 Gy назначаются больным с целью повышения показателей выживаемости.

Предоперационное облучение применяется редко.

Интраоперационное облучение может комбинироваться с наружным с целью увеличения дозы на поджелудочную железу и обеспечения лучшего локального контроля болезни. Доза интраоперационного облучения варьирует от 10 до 20 Gy; наружного - от 45 до 50 Gy. Ремиссия в течение года наблюдается у 82% больных.

§ Химиолучевое лечение рака поджелудочной железы

Одним из направлений улучшения результатов при неоперабельном раке поджелудочной железы является сочетание лучевой терапии и перспективных противоопухолевых лекарств.

§ Лучевая терапия и гемзар.

§ 20 фракций наружного облучения (доза 35 Gy) с 2-х недельным перерывом после 10 фракций. Гемзар в дозе 400 мг/м ² назначается 2 раза в неделю в течение 1-3 и 5-7 недель.

§ Гемзар в дозе 1000 мг/м ² на 1,8,15 дни наружной лучевой терапии (доза 27 Gy, 15 фракций).

§ Лучевая терапия и фторурацил.

§ Комбинация лучевой терапии (60Gy) + (FAP) фторурацил + доксорубицин + цисплатин.

§ Комбинация FEP (фторурацил 200 мг/ м ² -длительная инфузия + эпирубицин 50 мг/м2 и цисплатин 60мг/ м ² 1 раз в 3 недели вместе с конформальным облучением (63 Gy за 6 недель).

§ Другие комбинации.

Лучевая терапия (45 Gy) комбинируется с UFT (150-300 мг в день) и лейковорином (90 мг в день).

§ Неоадъювантная и адъювантная терапия рака поджелудочной железы

Адъювантная терапия (операция и послеоперационная химиолучевая терапия) - один из вариантов лечения рака поджелудочной железы. Однако менее 20% больных являются операбельными к моменту первичной диагностики, поэтому максимальный результат от адъювантного лечения может быть получен только у 4% пациентов из общего числа заболевших.

Неоадъювантный подход к лечению местнораспространенного рака поджелудочной железы позволяет увеличить процент резектабельных опухолей до 40% (20% за счет потенциально резектабельных больных и 20% за счет нерезектабельных пациентов на момент первичной диагностики путем рестадирования) и удлинить сроки жизни больных.

В рамках неоадъювантного подхода до операции может применяться химиолучевое лечение. В некоторых случаях проводится предоперационная лучевая терапия с последующим интраоперационным облучением. Этот вид терапии повышает выживаемость пациентов до 2 лет в 27% случаев; до 5 лет - в 7% случаев.

Использование в качестве неоадъювантного лечения только химиотерапии не приводит к достоверному увеличению показателей выживаемости.

§ Паллиативная терапия

§ Купирование болевого синдрома.

§ С этой целью применяются наркотические анальгетики в комбинации с трициклическими антидепрессантами или антиеметическими препаратами (которые также могут потенцировать действие анальгетиков).

§ Нейролизис чревных ганглиев может приводить к снижению интенсивности боли. Процедура проводится трансторакально, трансабдоминально, трансгастрально или в ходе хирургического вмешательства.

§ Радиотерапия также способствует частичному купированию болевого синдрома.

§ Устранение желтухи.

§ При появлении обтурационной желтухи больных начинает беспокоить кожный зуд, боли в правом верхнем квадранте живота (усиливаются после приема пищи), или у них развивается холангит.

§ Если у пациентов имеется обструкция протока поджелудочной железы (в 5% случаев) или желчных путей, то им производится эндоскопическая декомпрессия со стентированием.

§ Эндоскопическая декомпрессия со стентированием производится в ходе холедохоеюностомии, холецистоеюностомии, гастроеюностомии или при выполнении резекции опухоли поджелудочной железы. Для этих целей используются металлические и пластиковые стенты (их необходимо менять каждые 3-4 мес.).

§ Если результаты процедуры оказываются неудовлетворительными, то пациентам назначаются:колестирамин (Квестран) внутрь, по 4 г 1-4 р/сут.; фенобарбитал (Люминал) внутрь, по 30-60 мг 2-4 р/сут.

§ Лечение нарушений внешнесекреторной функции поджелудочной железы.

Назначаются ферментные препараты (например, Креон).

§

§ Хирургическое лечение

Хирургическое лечение проводится при отсутствии отдаленных метастазов и рентгенологических или клинических признаков нерезектабельности опухоли.

Предоперационные представления о резектабельности опухоли являются предварительными. Окончательное решение принимается после интраоперационного осмотра органов брюшной полости (печень, брюшина, периаортальные и чревные лимфоузлы) для исключения отдаленных метастазов. Затем выясняются возможности локальной резектабельности опухоли.

Панкреатодуоденальная резекция (операция Уиппла) - основной тип радикальной операции. Не выполняется при инвазии опухолью нижней полой вены, аорты, верхней брыжеечной артерии, верхней брыжеечной вены, воротной вены. Для принятия решения об операции необходимо мобилизовать двенадцатиперстную кишку и головку поджелудочной железы от подлежащих нижней полой вены и аорты. Этот прием также позволяет судить о вовлеченности верхней брыжеечной артерии. Важным считается оценка возможности диссекции воротной вены и верхней брыжеечной вены.

Удаленный при панкреатодуоденальной резекции анатомический препарат состоит из общего желчного протока, желчного пузыря, головки, шейки и секреторной части поджелудочной железы, двенадцатиперстной кишки, проксимальной части толстой кишки, малого и части большого сальника, дистальной половины желудка. Кроме того, иссечению подлежит паракавальная клетчатка, удаляются супрапилорические, инфрапилорические, передние панкреатодуоденальные, задние панкреатодуоденальные лимфоузлы. Иссекаются также лимфоузлы гепатодуоденальной связки и по ходу общей печеночной артерии. Иссекается верхнебрыжеечная вена при изолированном ее поражении опухолью, или место ее слияния с воротной веной.

Хирургу необходимо выполнить серию восстановительных манипуляций (панкреатоеюностомия, билиодигестивный анастомоз, гастроеюностомия и межкишечный анастомоз).

Расширенная панкреатодуоденальная резекция предусматривает удаление сегмента воротной вены и вовлеченных в опухолевый процесс артерий с васкулярной реконструкцией. Кроме того, удаляются забрюшинные лимфоузлы (от чревной артерии до подвздошной бифуркации).

Риск летального исхода в послеоперационном периоде составляет 5%. Показатели 5-летней выживаемости после панкреатодуоденальных резекций достигают 20-25%, при средней выживаемости 8-11 месяцев.

§

§ Тактика ведения больных с раком поджелудочной железы

Пациенты с раком поджелудочной железы должны наблюдаться гастроэнтерологом, онкологом, хирургом и радиологом.

§ Только 15-20% больных с раком поджелудочной железы являются резектабельными. Им выполняется панкреатодуоденальная резекция (операция Уиппла) с последующей послеоперационной химиолучевой терапией.

§ Примерно у 30% больных диагностируется нерезектабельные местнораспространенные опухоли без отдаленных метастазов. В этих случаях назначаются химиопрепараты и ионизирующее облучение.

§ Неоадъювантный подход к лечению местнораспространенного рака поджелудочной железы позволяет увеличить процент резектабельных опухолей и удлинить сроки жизни больных.

§ До операции может применяться химиолучевое лечение. В некоторых случаях проводится предоперационная лучевая терапия с последующим интраоперационным облучением. Этот вид терапии повышает выживаемость пациентов до 2 лет в 27% случаев; до 5 лет - в 7% случаев.

§ Если опухоль нерезектабельна, и имеется желтуха, то проводится химиотерапия и паллиативные хирургические процедуры (эндоскопическая декомпрессия со стентированием).

§ При наличии отдаленных метастазов проводится химиотерапия и паллиативное лечение, направленное на купирование симптомов заболевания (болей).

Вернуться к оглавлению

Дата добавления: 2015-08-14 | Просмотры: 459 | Нарушение авторских прав