АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Современные представления о патогенезе опухолевого роста

Опухоль возникает как следствие нарушения тканевого гомеостаза – усиленной клеточной пролиферации и/или сниженной клеточной гибели. В большинстве опухолей человека имеются оба механизма, которые дополняют друг друга.

В середине 80-х гг. прошлого столетия было доказано, что некоторые нормальные клеточные гены обладают онкогенным потенциалом. Так сформировалась концепция онкогена, возникающего из нормального гена (протоонкогена) при его повреждении тем или иным способом.

В основе превращения клетки в опухолевую лежат изменения особых генов: протоонкогенов (гены-активаторы клеточного деления) и антионкогенов (гены-супрессоры клеточного деления).

В нормальном состоянии эти гены играют ключевую роль в важнейших проявлениях жизнедеятельности клетки, осуществляя позитивный (протоонкогены) или негативный (антионкогены) контроль клеточного деления, а также участвуют в механизмах программируемой гибели клетки (апоптоз).

Мутации могут привести к усилению функций протоонкогенов (с превращением их в онкогены) и/или к инактивации функции антионкогенов. Такие изменения в геноме приводят клетку к опухолевой трансформации.

Протоонкогены – специфические гены нормальных клеток, которые осуществляют позитивный контроль процессов пролиферации. Они несут информацию о структуре белков, принимающих участие в регуляции клеточного деления.

Клеточные протоонкогены являются аналогами вирусных онкогенов. Считают, что вирусные онкогены представляют собой протоонкогены, попавшие в геном вирусов в результате длительной эволюции последних (это объясняется тем, что вирусы, проходя через клетки, могут «воровать», т.е. прихватывать с собой клеточные гены).

Протоонкогены имеются во всех клетках. Однако в одних клетках они всю жизнь репрессированы, т.е. «молчат», в других они «работают» только в период эмбриогенеза, а в остальных – функционируют в соответствии с поступающими регуляторными сигналами.

В настоящее время известно около сотни протоонкогенов. Нарушение функций протоонкогенов вызывает их превращение в онкогены и способствует опухолевой трансформации клетки.

Клеточные онкогены – это активные протоонкогены, которые приобрели способность трансформировать клетку, т.е. превращать её в опухолевую.

Активация онкогенов может происходить двумя путями – в результате дефекта регуляции их транскрипции или изменения «дозы» гена (при его амплификации), что приводит к избыточному синтезу соответствующего белка, не адекватному месту и времени. Таким образом, активация онкогена обусловлена нарушением его регуляции или структурной части.

Механизмы активации протоонкогена:

1. Генная (точковая) мутация протоонкогена.

2. Хромосомные аберрации:

• амплификация протоонкогенов (↑ числа протоонкогенов с подпороговой активностью);

• транслокация протоонкогена к локусу функционирующего промотора;

• транслокация функционирующего промотора к локусу протоонкогена;

3. Эпигеномные изменения:

• инсерция (вставка) вирусного промотора (ДНК-копии определенных участков ретровирусов к локусу протоонкогена);

• мутация регуляторных генов, репрессирующих активность протоонкогена.

Онкогены обозначают соответственно их нахождению: в вирусе (v - virus) или в клетке (c - cellula), а также по характеру опухоли (src, sis, myc, erb и т.д.). Например, v-src - вирус саркомы Рауса; c-myc - клеточный онкоген миелоцитарного лейкоза; c-erb - клеточный онкоген эритробластоза; v-sis - вирус саркомы обезьян и др.

Белки, кодируемые протоонкогенами – онкобелки, непосредственно участвуют в проведении ростстимулирующих сигналов, побуждающих клетку к делению (митогенное действие).

Виды и функции клеточных онкогенов. В зависимости от продуктов, информацию о которых несут онкогены, их делят на следующие группы (рис. 2).

1. Онкогены, кодирующие факторы роста или их аналоги (например, sis-онкоген вируса саркомы обезьян и аналогичный протоонкоген клеток кодируют структуру фактора роста тромбоцитарного происхождения).

2. Онкогены, кодирующие синтез рецепторов к факторам роста (например, онкоген вируса лейкоза кур erb-B несет информацию о видоизмененном рецепторе к эпидермальному фактору роста).

3. Онкогены, кодирующие синтез онкобелков вторичных мессенджеров факторов роста (например,ras-онкоген вируса саркомы крыс, несущий информацию о цитоплазматическом ГТФ-связывающем белке).

4. Онкогены, кодирующие синтез ядерных белков-регуляторов (например,mic-онкоген вируса миелоцитоза кур).

Антионкогены – гены-супрессоры клеточного деления. Их известно около двух десятков, они действуют как ингибиторы проведения рострегулирующих сигналов в клетке и тем самым предупреждают возможность нерегулируемой пролиферации.

Инактивация антионкогенов приводит к неконтролируемому росту клеток. Для выключения антионкогена необходимы две мутации в обоих его аллелях (так как антионкогены - рецессивны), тогда как для превращения протоонкогена в действующий онкоген достаточно только одной (доминантной) мутации.

Наличие первой мутации в одном из аллелей антионкогенов предрасполагает к возникновению опухоли, и если такой мутантный аллель унаследован, то достаточно второй мутации, чтобы произошла опухолевая трансформация (например, ретинобластома).

Рис. 2. Продукты онкогенов

Антионкогены – это клеточные гены, продукты которых вызывают репрессию протоонкогенов. Мутации антионкогенов, приводящие к образованию неактивных продуктов, могут иметь своим следствием дерепрессию протоонкогенов и трансформацию клетки, т.е. образование злокачественной опухоли. Антионкогены осуществляют роль негативных регуляторов прохождения клетки по клеточному циклу, конечным результатом которого является митоз.

Механизмы снижения активности антионкогенов: мутации антионкогенов (например, генов синтеза белка р53, Rb и др.); эпигеномная депрессия антионкогенов.

Дата добавления: 2015-08-26 | Просмотры: 954 | Нарушение авторских прав