АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Приведём несколько примеров

Как известно, клеточный цикл (рис. 3) разделяется на 4 дискретных временных периода: G1, S, G2 и М. В фазе S (синтетическая фаза) происходит репликация ДНК; фаза М - митоз; G1 и G2 - промежутки соответственно между М и S и между S и М.

Временной механизм прохождения клеткой этого цикла контролируется синтезом и распадом специальных белков – циклинов. Их экспрессия периодически возрастает в течение одной фазы клеточного цикла и затем снижается в другой фазе. Циклины образуют комплексы с циклинзависимыми протеинкиназами, что вызывает фосфорилирование нескольких белков, необходимых для вхождения клетки в S-фазу цикла.

Одним из таких белков является продукт антионкогена Rb,с инактивацией которого связано развитие ретинобластомы (опухоль сетчатки у детей) и наследственной формы остеосаркомы.

Когда белок Rb не фосфорилирован, он связан с транскрипционными факторами, которые отвечают за включение генов, регулирующих репликацию ДНК в S-фазе. Связь белка Rb с транскрипционными факторами лишает их активности, что препятствует вступлению клетки в фазу репликации ДНК (S-фазу клеточного цикла).

При фосфорилировании белка Rb транскрипционные факторы освобождаются и вызывают вступление клетки в S-фазу.

Таким образом, в норме антионкоген Rb осуществляет негативный контроль пролиферации, разрешая или не разрешая клеткам вхождение в фазу репликации ДНК (S-фаза клеточного цикла).

Утрата этой функции в результате инактивации антионкогена Rb (его мутации) приводит к тому, что транскрипционные факторы остаются несвязанными, и клетка безостановочно «пробегает» по циклу даже в тех случаях, когда действует запрет на пролиферацию.

Рис. 3. Схема клеточного цикла

Другим антионкогеном, выполняющим в клетке рострегулирующую функцию, является антионкоген p53. Белок, кодируемый этим антионкогеном, локализован в ядре и является транскрипционным фактором, который включает ряд генов.

В норме антионкоген р53 (его продукт – белок р53) препятствует вхождению в S-фазу клеток с поврежденной или измененной ДНК, поддерживая таким образом целостность клеточного генома («страж генома»). Эту функцию он реализует двумя способами:

• временно задерживая клетку в G1-фазе цикла, давая ей возможность исправить повреждения ДНК прежде, чем клетка вступит в S-фазу;

• запускает механизм апоптоза в случаях, когда повреждения ДНК не подлежат исправлению.

Благодаря апоптозу исключается возможность передачи поломок ДНК в поколениях клеток. В случае нарушения этой функции р53 происходит накопление клеток с различными хромосомными повреждениями, что является характерным для клеток опухолей.

Мутации антионкогена р53 выявляются примерно в 60% злокачественных опухолей у человека. У людей с врожденной мутацией одного из аллелей р53 опухоли обнаруживаются в молодом возрасте с вероятностью 100% – семейный синдром Ли-Фраумени (редкое заболевание, проявляется: опухоли мозга, саркомы, лейкозы, рак молочных желез).

Антионкоген р53 во многом определяет реакции опухоли на химио- или лучевую терапию. В тех опухолях, где р53 не изменен и нормально функционирует, повреждение ДНК под влиянием химиотерапии или облучения вызывает апоптоз опухолевых клеток.

В опухолях с инактивированным р53 индуцированные повреждения ДНК не приводят к апоптозу, и такие опухоли резистентны к химио- и лучевой терапии.

Таким образом, для появления опухоли необходимо, чтобы в одной и той же клетке возникли мутации в нескольких разных протоонкогенах (с превращением их в онкогены) и антионкогенах. Следствием этих генетических изменений является утрата контроля над клеточной пролиферацией. В итоге клетка приобретает трансформированный фенотип – превращается в опухолевую клетку.

Стадийность опухолевого процесса. Предполагается, что опухоль развивается из единичной клетки, которая в процессе роста опухоли проходит ряд стадий (рис. 4).

I стадии – инициация. Инициация заключается в мутации одного из генов, регулирующих клеточное деление. Клетка становится инициированной, т.е. потенциально способной к неограниченному делению, но требующей для проявления этой способности дополнительных условий. Инициирующими факторами являются различные канцерогены, вызывающие повреждение ДНК.

II стадия – промоция. К промоторам относятся химические вещества (например, фенол, скипидар, карболовый эфир и др.), которые не вызывают повреждения ДНК, т.е. не являются канцерогенами, но при длительном воздействии на инициированные клетки способствуют возникновению опухоли.

Главное в промоции – стимуляция клеточного деления, что создает критическую массу инициированных клеток и способствует высвобождению их из-под тканевого контроля.

Рис. 4. Стадии опухолевого процесса

III стадии – прогрессия. Рост опухоли – это не только увеличение числа однородных клеток. Опухоль постоянно претерпевает качественные изменения и приобретает новые свойства – всё большую автономность от регулирующих воздействий организма, деструктивный рост, инвазивность, способность к образованию метастазов, приспособляемость к меняющимся условиям существования.

Опухоль является потомством, т.е. генерацией одной первичной клетки (моноклональная стадия), которая в результате трансформации приобрела способность нерегулируемого роста. Геном опухолевой клетки нестабилен, поэтому в процессе многократного деления появляются новые клоны, различающиеся генотипически и фенотипически (поликлональная стадия).

Это свойство определяет прогрессию опухоли, т.е. появление в результате естественного отбора клонов, обладающих быстрым ростом и устойчивостью к факторам защиты организма. Опухоль становится всё более агрессивной, автономной и устойчивой к лечебным воздействиям.

Таким образом, непрерывно прогрессируя, претерпевая качественные изменения, опухоль развивается в направлении увеличения злокачественности.

Дата добавления: 2015-08-26 | Просмотры: 734 | Нарушение авторских прав