АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Методические рекомендации при изучении раздела «Гетероциклические соединения»

Цель изучения раздела: разобрать строение, свойства и медико-биологическое значение важнейших групп гетероциклических соединений и их производных.

Основные теоретические вопросы при изучении раздела

• Классификация и номенклатура гетероциклических соединений.
• Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом.
• Пятичленные гетероциклы с двумя гетероатомами.
• Шестичленные гетероциклы с одним и двумя гетероатомами азота.
• Гетероциклические соединения с конденсированными системами.

· КЛАССИФИКАЦИЯ И НОМЕНКЛАТУРА ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Гетероциклические соединения очень разнообразны. Они различа­ются общим числом атомов в цикле, количеством и природой самих гетероатомов, степенью насыщенности цикла. Эти различия лежат в основе классификации гетероциклических соединений, которые делят­ся на группы в зависимости от числа атомов в цикле. Наиболее распространенными являются пяти - и шестичленные гетероциклы с од­ним и двумя гетероатомами.

Гетероциклические соединения могут быть насыщенными, ненасы­щенными и ароматическими. Ненасыщенные гетероцик­лы встречаются в природных и биологически активных соединениях чаще, чем насыщенные.

Большое значение имеют гетероциклы, конденсированные с бен­зольным кольцом или с другим гетероциклом.

В зависимости от природы гетероатома различают азот-, кислород- и серусодержащие гетероциклические соединения.

Названия ароматических гетероциклов, как правило, тривиаль­ные, но они приняты номенклатурой ИЮПАК, в том числе и в ка­честве названий родоначальных структур при построении системати­ческих названий. В номенклатуре ИЮПАК имеются и систематичес­кие названия для самих гетероциклов, но они пока мало использу­ются, особенно в химии пяти- и шестичленных гетероциклов.

Нумерация атомов в гетероциклах начинается от гетероатома. В гетероциклах с одним гетероатомом атомы углерода иногда обоз­начаются греческими буквами, начиная от атома углерода, соседне­го с гетероатомом, как это показано на примерах пиррола и пири­дина. В гетероциклах с несколькими равноценными гетероатомами нумерация проводится так, чтобы гетероатомы получили наименьшие номера. Например, из двух возможных направлений нумерации в случае пиримидина правильным считается такое, при котором ато­мы азота получают номера 1 и 3, а не 1 и 5. Если имеются два атома азота с различным электронным строением (—N— и —NH—), то нумерацию ведут от —NH—, как это показано на примере имидазола (пурин составляет исключение). В гетероциклах с различными гетероатомами старшим считается кислород, далее сера и затем азот.

Названия производных гетероциклов строятся по общим прави­лам систематической номенклатуры органических соединений, например 2-метилпиридин (тривиальное название a-пиколин).

· ароматичность ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Наибольшее значение представляют пятичленные (пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол) и шестичленные (пиридин, пиримидин) ароматические гетероциклические соединения. Они соответствуют критериям ароматичности, т.е. имеют плоский цикл, сопряженную электронную систему, охватывающую все атомы цикла и содержащую согласно правила Хюккеля 4n+2 обобщенных р-электронов.

Пиррол - пятичленный гетероцикл с одним атомом азота. Атомы углерода и азота находятся в нем в sp²-гибридизации (рисунок 1). На негибридной р -орбитали атома азота в пир­роле находится неподеленная пара электронов. Она учас­твует в сопряжении с р -электронами четырех атомов углерода с образо­ванием единого 6 р-электронного облака. Три sp²-гиб­ридные орбитали образуют три s-связи. Атом азота с рассмотренным электронным строением принято называть пиррольным.

В других пятичленных гетероциклах, имеющих один гетероатом (фуран и тиофен) - неподеленная пара электронов соответственно атомов кислорода и серы, так же, как и пиррольного атома азота, включается в сопряжение с р -электронами атомов углерода с обра­зованием единого электронного облака, по числу электронов отве­чающего правилу Хюккеля.

Рисунок 1 - Электронное строение пиррола.

Пиридин представляет собой шестичленный гетероцикл с одним атомом азота и по своему электронному строению напоминает бензол (рисунок 2). Атомы углерода и атом азота находятся в состоянии sp²-гибридизации. Все s-связи (С—С, С—N и С—Н) лежат в одной плоскости. Из трех sp²-гибридных орбиталей две вступают в образование s-связей с двумя атомами углерода, а третья орбиталь содержит неподеленную пару электронов. За счет электрона, находящегося на негибридной р -орбитали, атом азота участвует в образовании единого 6 р-электронного облака с р -электронами пяти атомов углерода. Атом азотас таким электронным строением называют пиридиновым.

Рисунок 2 - Электронное строение пиридина.

Таким образом, структура пиридина удовлетворяет критериям ароматичности.

К ароматических гетероциклам, имеющим два гетероатома относятся имидазол, пиразол и пиримидин. В имидазоле и пиразоле один из атомов азота относится к пиррольному типу, а другой - к пиридиновому. Пиррольный атом азота вносит в сопряженную сис­тему два р -электрона, а пиридиновый - один р -электрон. Остальные три р-электрона поставляют три атома углерода.

В пири­мидине оба атома азота являются пиридиновыми и предоставляют по одному р -электрону в сопряжение с р -электронами четырех атомов углерода.

· ПЯТИЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ С ОДНИМ ГЕТЕРОАТОМОМ

Среди соединений этой группы наиболее распространены пиррол, фуран и тиофен. Данные вещества относятся к ароматическим, т.к. содержат согласно правилу Хюккеля плоский замкнутый цикл и сопряженную систему, включающую (4n+2) электрона. В этих соединениях сопряженная система имеет 6 электронов: по одному от четырех sp²-гибридизованных атомов углерода и еще два электрона за счет неподеленной пары электронов атома азота (кислорода или серы).

Взаимопревращения между данными соединениями можно отразить схемой:

Пиррол представляет собойбесцветная жидкость (т. кип. 130 °С, т. пл. -18 °С) с запахом хлороформа. Он слабо растворим в воде, легко растворяется в большинстве органических раствори­телей; на воздухе темнеет и постепенно осмоляется. При воздействии на пиррол минеральных кислот образуется полимерная масса темного цвета, не имеющая практического применения. Такая неустойчивость пиррола в сильнокислой среде называется ацидофобностью (что означает «кислотобоязнь»). Эту особенность следует учитывать при экспериментальной работе с пирролом, например проведении реакций электрофильного замещения. Многие из при­меняемых реагентов являются сильными кислотами, например серная кислота в реакции сульфирования, азотная кислота в реакции нитро­вания, а в реакции галогенирования опасен выделяющийся галогеноводород.

Пиррол практически лишен основных свойств, так как неподеленная пара электронов азота является составной частью сопряженной системы ароматического кольца.

В реакциях с калием, натрием или амидом натрия NH-группа пиррола проявляет кислотный характер.

пиррол пирролнатрий

Пиррол как ароматическое соединение склонен к реакциям элек­трофильного замещения. В этих реакциях атакуются преимущественно α-атомы углерода, где электронная плотность несколько выше, чем на β-атомах углерода. Для устранения прямого действия кислоты реакции осуществляют с помощью реагентов, не содержащих протон.

пиррол 2 - ацетилпиррол

Пиррол способен восстанавливаться в присутствии катализаторов (Pd, Pt, Ni и др.) с образованием насыщенного гетероцикла пирролидина. При ступенчатом восстановлении пиррола, например цинком в хлороводородной кислоте, сначала образуется ненасыщенный гетероцикл 3-пирролин, затем пирролидин.

Пирролидин, являющийся циклическим вторичным амином, прояв­ляет более сильные основные свойства, чем аммиак. Цикл пирролидина встречается во многих природных соединениях, особенно рас­тительного происхождения. К ним относятся алкалоиды никотин, атропин, кокаин.

никотин

Пирролидиновое кольцо входит в состав аминокислот пролина и оксипролина, являющихся компонентами ряда белков.

пролин оксипролин

Кольцо пиррола и его производных входит в состав гемсодержащих белков (гемоглобина, миоглобина, цитохромов, каталазы и др.), витамина В₁₂, хлорофилла.

гем

ВИТАМИН В₁₂ (КОБАЛАМИН)

При распаде гемоглобина и ряда других гемопротеинов в организме человека и животных образуется желчный пигмент билирубин, представляющий собой линейную тетрапиррольную структуру.

билирубин

Фуран — бесцветная легкокипящая жидкость (т. кип. 31 °С), по растворимости и химическим свойствам напоминающая пиррол. Фу­ран также ацидофобен и при действии минеральных кислот подвер­гается полимеризации.

Реакции электрофильного замещения (нитро­вание, сульфирование, ацилирование) протекают для фурана ана­логично рассмотренным для пиррола. При гидрировании фурана в присутствии катализатора образуется тетрагидрофуран, ши­роко используемый как растворитель.

Одним из важнейших производных фурана является фурфу­рол (фуран-2-карбальдегид). В промышленности его получают в больших количествах из непищевого растительного сырья, содержа­щего полисахариды (отходы древесины, солома, кукурузная кочерыж­ка и др.). Фурфурол — маслянистая жидкость (т. кип. 162 °С), имею­щая запах ржаного хлеба; именно он и обусловливает аромат све­жеиспеченного хлеба.

В медицине находят применение производ­ные 5-нитрофурфурола. Они получаются при нитровании фурфурола непосредственно азотной кислотой в присутствии уксусного ангид­рида (который блокирует альдегидную группу от легкого окисления) и последующим взаимодействием 5-нитрофурфурола с соединениями, содержащими аминогруппу. Образующиеся при этом имины обладают бактерицидной и некоторыми другими видами физиологи­ческой активности. Наиболее часто используемые лекарственные средства этой группы – фурацилин и фуразолидон.

Данные соединения эффективны при гнойно-воспалительных процессах, вызываемых микроорганизмами (дизентерии, брюшном тифе и др.).

Тиофен среди пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом в наибольшей степени проявляет ароматические свойства. Он и по физическим свойствам напоминает бензол. Тиофен — бесцветная жидкость (т. кип. 84 °С; у бензола 80 °С), име­ющая запах бензола, не растворимая в воде. Тиофен содержится в каменноугольном дегте и легких фракциях нефти, является примесью в техническом бензоле (до 0,5 %).

Тиофен как «π-избыточная» система легче бензола вступает в реакции электрофильного замещения. В отличие от пиррола и фурана, тиофен неацидофобен из-за своей высокой ароматичности. Напри­мер, тиофен легко сульфируется концентрированной серной кислотой при комнатной температуре, тогда как бензол в этих условиях с серной кислотой не реагирует. На этом основана очистка техничес­кого бензола от примеси тиофена: образовавшаяся тиофен-2-сульфо-кислота, будучи намного полярнее бензола, растворима в серной кислоте, что позволяет легко разделить два слоя — более легкий бензольный и нижний кислотный.

Для тиофена в меньшей степени, чем для пиррола и фурана, ха­рактерны реакции с потерей ароматичности, т.е. реакции присоеди­нения, например восстановления.

В медицине и фармации производные тиофена находят ограничен­ное применение. Они содержатся в препарате ихтиол, который пред­ставляет собой сложную смесь веществ, получаемых из сернистых сланцев. Кольцо гидрированного тиофена входит в состав витамина Н (биотина).

• Пятичленные гетероциклы с двумя гетероатомами

Важнейшими представителями этой группы соединений являются гетероциклы, в которых один или оба гетероатома представлены ато­мами азота. К их числу относятся имидазол, пиразол и тиазол. Эти гетероциклы обладают аро­матичностью. Наличие в них второго гетероатома, более электроот­рицательного, чем атом углерода, приводит к уменьшению электрон­ной плотности на атомах углерода. Это делает рассматриваемые ге­тероциклы менее активными в реакциях электрофильного замещения по сравнению с соединениями, имеющими только один гетероатом.

Имидазол (систематическое название 1,3-диазол) — кристалличес­кое вещество (т. пл, 90°С; т. кип. 256 °С), хорошо растворимое в воде и этаноле.

Имидазол проявляет основные свойства за счет пиридинового атома азота и слабые кислотные свойства за счет пиррольного азо­та. Следовательно, имидазол как амфотерное соединение способен принимать или отщеплять протон. Подвижность атома во­дорода NH-группы создает возможность его переноса к пиридиново­му атому азота, являющемуся центром основности. Такой перенос протона обуславливает таутомерию имидазола, т. е. его суще­ствование в виде таутомерных форм, у которых положения 4 и 5 кольца равноценны. Например, 4- и 5-метилимидазол являются таутомерами, т. е. они настолько легко и быстро переходят один в дру­гой, что выделить их в виде индивидуальных соединений невозмож­но.

Реакционная способность имидазола в реакциях электрофильного замещения понижена. Например, реакции сульфирования и нитрова­ния протекают с большим трудом, в частности имидазол нитруется в 10¹⁰ раз медленнее, чем бензол. Причина этого заключается глав­ным образом в том, что в кислой среде имидазол превращается в имидазолий-катион, который практически невосприимчив к атаке электрофильным реагентом. В реакциях нитрования и сульфирования замещение идет преимущественно в положении 4 или 5.

Производными имидазола, имеющими важное биологическое зна­чение, являются аминокислота гистидин, входящая в состав белков, и ее производное гистамин.

Гистамин для взрослых организмов является заменимой аминокислотой, а для растущих – необходимым фактором питания.

Гистамин образуется в организме человека и животных из гистидина ферментативным путем в результате реакции декарбоксилирования. Он снижает кровяное давление, расширяя стенки кровеносных сосудов, стимулирует секрецию соляной кислоты в желудке, участвует в аллергических реакциях организма.

Конденсированная система бензимидазола входит в состав некоторых биологически активных веществ, например витамина В₁₂, и является основой лекарственного средства дибазола (2-бензилбензимидазола).

Пиразол (1,2-диазол) — кристаллическое вещество (т. пл. 70 °С; т. кип. 187°С), хорошо растворимое в воде, этаноле, эфире. В отли­чие от имидазола, пиразол и его производные в природе не встреча­ются, однако на основе пиразола синтезированы многие лекарствен­ные средства.

Химические свойства пиразола во многом подобны свойствам имидазола. Пиразол проявляет одновременно кислотные и основные свойства.

В реакциях электрофильного замещения (сульфирование, нитрова­ние, галогенирование) пиразол ведет себя аналогично имидазолу. Место электрофильной атаки зависит от условий реакции, но чаще всего электрофильный реагент вступает в положение 4 с наибольшей электронной плотностью.

Многие лекарственные средства на основе пиразола являются производными пиразолона-3. К таким соединениям относятся антипирин (1,5-диметил-2-фенилпиразолон-3) и амидопирин (1,5-диметил-4-диметиламино-2-фенилпиразолон-3).

Антипирин, амидопирин, а также водорастворимое сульфопроизводное амидопирина анальгин, применяются как жаропонижа­ющие и болеутоляющие средства. С этой же целью используется производное насыщенного пиразола — бутадион.

амидопирин антипирин

Тиазол (1,3-тиазол) — представитель ароматических гетероциклов с двумя различными гетероатомами. Он обладает слабыми основны­ми свойствами и образует соли с сильными кислотами за счет пири­динового атома азота. Структура тиазола встречается в составе важных биологически активных веществ — тиамина (витамина В₁), противомикробного сульфаниламидного препарата норсульфазола.

тиамин (витамин В₁)

· шестичленные гетрероциклы с одним и двумя

Дата добавления: 2015-09-03 | Просмотры: 2354 | Нарушение авторских прав