АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Возможные механизмы патогенеза инсулинзависимого сахарного диабета II типа

По нашим данным, лишь у 25% больных LADA были выявлены антитела к GAD по сравнению с 70% ICA. Это подтверждает необходимость определения всех трех маркеров для достижения более высокого уровня информативности. Несмотря на то, что ассоциация с HLA-генами при ИЗСД чаще выявляется у молодых пациентов [2], интересными представляются данные о частоте выявления антител в зависимости от HLA-гаплотипа. Достоверно чаще аутоантитела выявлялись у больных при наличии DR/3: ICA у 70%; IAA - у 35,3%; антитела к GAD - у 25%. Лишь у 2% пациентов, заболевших в детском возрасте, обнаруживается отсутствие HLA-DR3/4-генотипа. У 5 из 28 больных (17,8 %) LADA выявлено отсутствие HLA-DR 3/4.

“Классические” гаплотипы, характерные для ИЗСД, были выявлены у 37,5 % больных. У 6% пациентов выявлены гаплотипы, считающиеся протективными. Пациенты, имеющие протективный гаплотип в сочетании с отсутствием аутоантител, могут быть отнесены к подгруппе идиопатического ИЗСД.

Дислипидемия при сахарном диабете характеризуется теми же признаками, которые встречаются при синдромах, протекающих с инсулинорезистентностью. Инсулинорезистентность, как и ожирение, особенно верхней половины туловища (андроидное или абдоминальное ожирение) являются постоянными компонентами патогенеза сахарного диабета 2 типа. Это сочетается с нарушениями липидов: увеличением количества ЛОНП и скорости образования ЛОНП, с повышенным содержанием триглицеридов и ЛОНП-апо В; снижением холестерина ЛВП, причем такие ЛВП содержат больше триглицеридов, но меньше, чем в норме аполипопротеина А-1, что, вероятно, объясняет снижение длительности их жизни (укорочение периода полураспада); гипертриглицеридемией, повышением уровня НЭЖК, увеличением маленького размера и плотных частиц ЛНП, повышением окисленных ЛНП и снижением ЛВП2.

Окислительный стресс при сахарном диабете может быть следствием различных механизмов:

а) повышенного образования реактивных оксидантов при окислении, как самих углеводов, так и углеводов, комплексирующихся с различными белками, а также в результате аутоокисления жирных кислот в триглицеридах, фосфолипидах и эфирах холестерина;

б) снижения активности антиоксидантной системы в организме, которая представлена глютатионом, глютатионпероксидазой, каталазой, супероксиддисмутазой, витаминами А, Е и С и другими антиоксидантами (таурин, каротен, мочевая кислота и убиквинол);

в) нарушением ферментов полиолового обмена глюкозы, митохондриального окисления, обмена простагландинов и лейкотриенов и снижением активности глиоксалазы. Кроме того, ишемия, гипоксия и псевдогипоксия тканей, наблюдаемые при сахарном диабете, являются дополнительными факторами, способствующими повышенному образованию реактивных оксидантов в различных органах и тканях.

Повышенное количество реактивных оксидантов при сахарном диабете может быть следствием нарушения одного из указанных механизмов, но в действительности, как правило, имеет место различная их комбинация. Реактивные оксиданты, к которым относятся различные соединения, содержащие кислород, образуются реакцией с перемещением металлических ионов или при участии различных ферментов, например NADPH-оксидазы или миелопероксидазы, давая на выходе супероксиды, водородные пероксиды или оксометаллические комплексы, участвующие в окислениии углеводов и липидов, приводя к образованию органических радикальных интермедиатов и пероксидов. Указанные органические пероксиды приводят к образованию различных реактивных альдегидов, дикарбониловых соединений, индуцирующих в тканях различные нарушения (цитотоксичность, апоптоз, последующую цепную реакцию окисления субстратов и окислительное повреждение). Создается своеобразный “заколдованный” или “порочный” круг, при котором первичный окислительный стресс, приводя к повышению аутоокисления углеводов и липидов и к повреждению тканей, индуцирует образование вторичных источников окислительного стресса.

Для характеристики уровня окислительного стресса используется также определение содержания антител в плазме к окисленным ЛНП. Установлено, что у больных ИНЗД имеется высокий титр антител к окисленным ЛНП. Однако уровень антител к окисленным ЛНП не коррелировал со степенью выраженности сосудистых осложнений диабета. Считается, что содержание антител к окисленным ЛНП прямо коррелирует со степенью окислительного стресса. Тем не менее следует иметь в виду, что уровень этих антител отражает баланс между скоростью синтеза антител и образованием иммунных комплексов и их удалением из циркуляции.
Увеличение синтеза пероксидизации липидов при сахарном диабете приводит к увеличению 8-эпи-простагландина F2a (или изопростана), который способствует в свою очередь окислению продуктов арахидоновой кислоты, обладающих сосудосуживающим действием.
Активность окислительного стресса у животных с экспериментальным сахарным диабетом также изучалась в ряде исследований. Однако полученные результаты противоречивы. Эти несоответствия могут быть объяснены несколькими моментами: острой или хронической фазой диабета, отсутствием или применением инсулинотерапии и других препаратов (аминогуанидин, различная диета и др.) для поддержания жизни экспериментальных животных.
Изучение распространенности и частоты поздних осложнений диабета показывает, что не у всех больных, даже при наличии в течение длительного времени плохой компенсации диабета, развиваются сосудистые осложнения. Так, нефропатия встречается у 40%, пролиферативная ретинопатия – у 60% больных диабетом. Это указывает на то, что помимо гипергликемии в развитии поздних осложнений диабета участвуют различные генетические, или наследственные, факторы. Можно считать, что для развития сосудистых осложнений диабета необходимо наличие как внутренних (генетических), так и внешних (хроническая гипергликемия) факторов. Частота диабетической нефропатии снижается у больных с длительностью диабета более 25 лет. Вероятно, у определенного количества больных диабетом имеются протективные гены, защищающие их от влияния таких мощных внешних факторов, инициирующих развитие сосудистых осложнений, к которым относится хроническая гипергликемия. Генетические различия, действительно, модулируют частоту и степень выраженности сосудистой патологии при сахарном диабете.
Гипергликемия может вызвать острые функциональные и морфологические нарушения различных клеток сосудов. Однако между началом диабета и появлением поздних осложнений проходит от 7 до 15 лет. Наличие такого латентного периода указывает на то, что патологические факторы, сопровождающие сахарный диабет, обладают кумулирующим эффектом.
Многочисленные эпидемиологические и клинические исследования, а также работы на моделях сахарного диабета у животных позволяют достаточно уверенно считать, что одним из самых важных метаболических факторов, участвующих в развитии сосудистой патологии, является гипергликемия. Хроническая гипергликемия осуществляет свое воздействие через многочисленные механизмы, так как глюкоза и ее метаболиты утилизируются в клетках различными внутриклеточными обменными процессами. На основании полученных в течение многих лет клинических и экспериментальных данных предложено несколько теорий, объясняющих различные аспекты развития поздних осложнений сахарного диабета, которые были рассмотрены выше.

Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 600 | Нарушение авторских прав