АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Сахарный диабет 2 типа

В количественном плане СД 2 типа составляет 85%–90% от общего числа больных, страдающих этим заболеванием. Как правило, развивается у лиц старше 40–летнего возраста. Наконец, более 80% этих пациентов имеют избыточный вес или ожирение.

СД2 типа - гетерогенное заболевание, которое характеризуется комплексом метаболических нарушений, но характерными признаками этого заболевания являются инсулиновая резистентность и различной степени выраженности недостаточность функции b-клеток. В настоящее время к СД 2 относят только те случаи диабета, в патогенезе которых участвуют несколько генов. СД, протекающий с клинической картиной диабета 2 типа, и который в предыдущих классификациях ВОЗ (1980, 1985) был включен в группу СД 2, но патогенез которого, как удалось установить в последние годы, обусловлен нарушением определенных генов (MODY и др. типы); в соответствии с новой классификацией (АДА, 1997; ВОЗ, 1998) эти гены выделены в отдельную группу и в настоящем сообщении рассматриваться не будут.

Молекулярные основы патогенеза СД 2 остаются не полностью выясненными. Наследование СД 2 является полигенным. Однако все еще нет единого мнения о том, какой из перечисленных факторов (инсулинорезистентность или дефект функции b-клеток) является первичным. Гипергликемия сама по себе может быть причиной как инсулинорезистентности, так и недостаточности функции b-клеток. Исследования, в том числе и популяционные, показывают, что инсулинорезистентность, вероятнее всего, является первичной.

Внешние или разрешающие факторы в патогенезе СД 2 также многочисленны и одними из таких факторов могут быть ожирение, особенно центральный или абдоминальный тип ожирения, а также возраст, гиподинамия, беременность и др. У больных, страдающих ожирением, похудание приводит к снижению исходной концентрации глюкозы и инсулина в ответ на прием пищи. Возврат больных к избыточному питанию вновь сопровождается гипергликемией и гиперинсулинемией натощак, а также ухудшением секреции инсулина в ответ на прием пищи. Гиперинсулинемия является одним из ранних признаков ожирения на самых ранних стадиях развития СД, когда еще изменения углеводного обмена отсутствуют.

Причины инсулинорезистентности при СД 2 гетерогенны. В развитии инсулинорезистентности чётко прослеживаются два компонента: генетический (наследственный) и приобретенный. Родственники I степени родства с нарушенной и даже нормальной толерантностью к глюкозе имеют выраженную инсулинорезистентность по сравнению с лицами контрольной группы. У монозиготных близнецов c CД 2 инсулиновая резистентность также более выражена по сравнению с близнецами без диабета. Приобретенный компонент инсулинорезистентности проявляется уже в период манифестации диабета. Показано, что имеющаяся умеренная инсулинорезистентность у родственников I степени родства при сохранении нормальной толерантности к глюкозе значительно усугубляется при нарушении у них углеводного обмена. Аналогичные данные получены при проведении исследований у монозиготных близнецов.

Механизмы развития инсулиновой резистентности при СД 2 гетерогенны. Клиническими и экспериментальными исследованиями установлено, что одной из причин инсулинорезистентности в более выраженной степени является глюкозотоксичность (длительная гипергликемия). Глюкозотоксичность способствует десенситизации b-клеток, что проявляется ухудшением их секреторной активности.

Некоторые аминокислоты, в частности, глутамин, значительно влияют на действие инсулина, модулируя поглощение глюкозы; в этих случаях десенситизация является следствием образования продуктов обмена гексозаминов (гексозаминовый шунт). Глутамин и фруктозо-6-фосфат-аминотрансфераза необходимы для конверсии фруктозо-6-фосфата в глюкозамин-6-фосфат и для нормального функционирования этого шунта. Свободные жирные кислоты оказывают ингибирующее влияние на окисление глюкозы (цикл Рэндла) и участвуют в поддержании и усилении инсулинорезистентности.

Под инсулинорезистентностью понимают снижение биологического ответа к одному или нескольким эффектам действия инсулина. Однако чаще инсулинорезистентность определяют как состояние, которое сопровождается сниженным поглощением глюкозы тканями организма под влиянием инсулина, т.е. резистентностью клеток различных органов и тканей к сахароснижающему действию инсулина. На чувствительность тканей к инсулину влияют различные факторы, в том числе возраст, наличие избыточной массы тела и особенно распределение жировой ткани, артериальное давление и наличие гипертензии, дислипидемии, физическое состояние и тренированность организма, курение, ишемическая болезнь сердца и семейный анамнез по диабету. Состояния, сопровождающиеся инсулинорезистентностью, представлены ниже.

Инсулинорезистентность сочетается с рядом метаболических или сосудистых заболеваний. Одним из таких заболеваний является синдром Х, или метаболический синдром, описанный G.M.Reaven (1988). Метаболический синдром характеризуется наличием центрального или андроидного типа ожирения, гиперинсулинемией, нарушенной толерантностью к глюкозе или сахарным диабетом (СД) 2 типа, гипертензией, дислипидемией и гиперурикемией. Метаболический синдром, как и СД 2 типа, четко сочетается с ускоренным развитием атеросклероза и сердечно-сосудистых поражений, которые являются основной причиной ранней инвалидизации и летальности. Инсулинорезистентность встречается не только при СД 2 типа, но и при других заболеваниях, сопровождающихся нарушениями обмена веществ. Инсулинорезистентность встречается более чем в 25% у практически здоровых лиц без ожирения, степень выраженности, которой сопоставима с инсулинорезистентностью, наблюдаемой у больных СД 2 типа.

Инсулинорезистентность сопровождается гиперинсулинемией, которая встречается как при базальных условиях, так и при проведении глюкозотолерантного теста. Гиперинсулинемия при инсулиновой резистентности носит компенсаторный характер и направлена на поддержание нормального метаболизма глюкозы.

Причиной инсулинорезистентности может быть мутация гена инсулинового рецептора. Мутации инсулинового рецептора следует подразделять на 5 классов:

1) мутации, приводящие к снижению скорости биосинтеза рецептора;

2) мутации, ухудшающие внутриклеточный транспорт и посттрансляционный процессинг;

2) мутации, приводящие к дефектам связывания инсулина;

3) мутации, сопровождающиеся снижением рецепторой активности тирозинкиназы;

5) мутации ускоряющие деградацию инсулинового рецептора.

К I классу мутаций относятся “бессмысленные” мутации кодона 897, кодона 672 гена рецептора инсулина, сопровождающиеся значительным снижением уровня мРНК гена инсулинового рецептора. Известно 30 точечных мутаций гена инсулинового рецептора, в том числе относящихся ко II классу и идентифицированных при различных формах диабета, включая СД 2, сопровождающихся инсулиновой резистентностью. Несколько мутантных рецепторов характеризуются дефектами посттрансляционной модификации. При этом такая мутация может сопровождаться:

а) дефектом транспорта рецептора к клеточной поверхности,

б) снижением аффинности рецептора,

в) никак не отражаться на функциональной активности рецептора.

Среди описанных мутаций III класса следует отметить 2 мутации инсулинового рецептора, сопровождающиеся снижением способности связывания рецептора с инсулином (снижение аффинности), и мутация, приводящая к повышению аффинности инсулинового рецептора.

IV класс, представляют:

а) мутации b-субъедиицы рецептора, приводящие к снижению инсулинстимулированной рецепторной тирозинкиназы (делеции экзона 17-22, мутации кодона 1109, мутации юкстамембранного домена, мутации при которых резко снижается фосфорилирование IRS-1 или субстрата-1 инсулинрецепторной киназы и др.);

б) мутации внеклеточного домена, также сопровождающиеcя ингибированием тирозинкиназной активности;

в) киназодефицитные мутации, сопровождающиеся снижением эндоцитоза инсулинрецепторного комплекса и нарушением обратной регуляции “down regulation”;

г) киназодефицитные мутации, приводящие к инсулиновой резистентности; мутации глютамина460 (GLU460) относят к мутациям V класса, которые сопровождаются ускорением деградации инсулинового рецептора.

Как известно, сахароснижающее действие инсулина обусловлено активированием синтеза гликогена в печени и скелетных мышцах. Мышечная гликогенсинтаза является ключевым ферментом неокислительного обмена глюкозы. Нарушение активности фермента сопровождается снижением биологической активности инсулина и инсулиновой резистентностью. Множественные дефекты в активности гликогенсинтазы приводят к снижению синтеза гликогена у больных СД 2. Наличие инсулинорезистентности может быть следствием мутации гена рецептора к инсулину, мутации гена гексокиназы 2 типа, гена СИР-1 и гена регуляторной субъединицы 1 типа протеинфосфатазы.

Гликогенсинтаза 1 типа у человека состоит из 737 аминокислотных остатков и наличие метионина в положении 416, идентифицированное у 4 видов млекопитающих, свидетельствует о важности этой аминокислоты в сохранении биологического действия фермента.

Активация синтеза гликогена в скелетных мышцах в ответ на действие инсулина является результатом ингибирования активности киназы - 3 гликогенсинтазы и одновременным активированием протеинфосфатазы - 1, в результате чего изменяется соотношение между неактивным фосфорилированным состоянием гликогенсинтазы и активным дефосфорилированным состоянием. Киназа-3 гликогенсинтазы является важным регулятором синтеза гликогена в скелетных мышцах, которая у человека представлена изоформами этого белка: киназа-3a и киназа-b гликогенсинтазы.

Ген киназы-3a гликогенсинтазы локализуется на хромосоме 19q13.1-q13.2, а ген киназы-3b гликогенсинтазы на хромосоме 3q13.3-q21 и, естественно, мутация генов, контролирующих синтез киназы-3, будет сопровождаться инсулиновой резистентностью, гиперинсулинемией и нарушением синтеза гликогена. Наряду со снижением активности гликогенсинтазы при СД 2 выявляется нормальное содержание фермента и снижение экспрессии мРНК гликогенсинтазы в скелетных мышцах. В культуре мышечных клеток скелетных мышц больных СД 2 и в культуре первичных миобластов, взятых у инсулинорезистентных лиц, но без СД, выявляется снижение активности гликогенсинтазы.

Таким образом, инсулинорезистентность и связанная с ней компенсаторная гиперинсулинемия у больных СД 2 может быть обусловлена снижением активности киназы 3a- или 3b-гликогенсинтазы, а также непосредственно гликогенсинтазы или протеинфосфатазы 1 типа.

Жировая ткань выполняет не только функцию депонирования энергии, но и является местом образования нескольких гормонов (лептин, простагландины), в том числе фактора, который ингибирует действие инсулина. Таким веществом является a-фактор некроза опухолей (a-ФНО), повышенная экспрессия гена которого имеет место при ожирении как в жировой ткани, так и в мышцах. Инсулинорезистентность сопровождается повышением экспрессии в жировой ткани мРНК a-ФНО. Нейтрализация a-ФНО приводит к улучшению действия инсулина в скелетных мышцах и жировой ткани, тогда как в печени этого эффекта не наблюдается.
Механизм влияния a-ФНО на инсулиновую резистентность опосредуется несколькими путями. С одной стороны, он ингибирует инсулинстимулированное фосфорилирование субстрата инсулинового рецептора-1 и инсулинового рецептора и, в частности, его b-субъединицы, что проявляется нарушением трансдукции гормонального сигнала и биологического действия инсулина. Кроме того, a-ФНО уменьшает экспрессию гена, ответственного за синтез ГЛЮТ-4, что сопровождается снижением соответствующей мРНК. Исследованиями in vivo и in vitro показано, что это влияние a-ФНО сопровождается снижением поглощения глюкозы в жировой ткани; этот эффект проявляется при дозах значительно меньших, которые требуются для угнетения экспрессии гена ГЛЮТ-4. Следует отметить, что a-ФНО “пониженно регулирует” экспрессию гена ГЛЮТ-4 в жировой ткани, тогда как экспрессия этого гена транспортера глюкозы в мышцах остается практически интактной, но, несмотря на это у животных с ожирением отмечается повышение чувствительности к инсулину, что свидетельствует о том, что влияние a-ФНО на транспорт глюкозы опосредуется механизмами, расположенными проксимальнее сигнальных путей действия инсулина.

Ещё один механизм инсулиновой резистентности при СД 2, вероятно, обусловлен мембранным гликопротеином. Идентифицированный гликопротеин 1 плазматической мембраны (РС 1) с молекулярной массой 115-135 kDa относится ко II классу трансмембранных белков, присутствующих в большинстве клеток организма. Ген РС-1 локализуется на хромосоме 6q22-q23. Белок РС-1 снижает тирозинкиназную активность рецептора к инсулину и этот эффект на угнетение фосфорилирования рецептора к инсулину не опосредуется гидролизом АТФ или образованием АДФ. Содержание РС-1 повышено в мышечной и жировой ткани у инсулинорезистентных лиц при отсутствии у них ожирения и диабета и уровень РС-1 имеет обратную корреляцию с действием инсулина. Эти наблюдения, показавшие, что повышенная концентрация РС-1, выявленная у инсулинорезистентных лиц при отсутствии ожирения и диабета, свидетельствует в пользу возможной его первичной значимости в патогенезе инсулинорезистентности. Не исключено, что РС-1 является первичным фактором, вызывающим инсулинорезистентность. В механизме действия РС-1 допускаются 2 возможности: РС-1 может комплексироваться с рецептором к инсулину и тем самым ингибировать его функцию или опосредовать снижение биологической активности инсулина через его влияние на активность гликогенсинтазы.

Обязательным компонентом патогенеза СД 2 является нарушение функции b-клеток, которое развивается как результат совместного воздействия глюкозотоксичности, нарушения секреции инсулина и ее 1-й фазы; нарушения глицеро-фосфатного шунта (снижения активности митохондриальной глицеро-фосфат-дегидрогеназы), нарушения пульсирующей секреции инсулина; снижения массы b-клеток. Нарушение гена, кодирующего IRS-1, гена, локализованного на 4q хромосоме и кодирующего синтез так называемого FABP-2 белка, связывающего жирные кислоты, также имеет место. Нельзя исключить, что в патогенезе СД 2 может участвовать ген, ответственный за синтез протеаз (прогормональная конвертаза 2 и 3 типа), которые осуществляют конверсию проинсулина в инсулин.

Среди других причин, влияющих на нарушение функции b-клеток при СД 2, следует отметить нарушение гена, локализованного на хромосоме 4q26 и кодирующего FABP-2 или 2-белок, связывающий жирные кислоты.
Большое значение в предрасположенности к наследованию сахарного диабета 2 типа уделяется 11-й хромосоме, на которой локализуются ген аполипопротеина С3, Апо -А1, Апо-А4, гликогенфосфорилазы мышц, рецептора сульфонилмочевины, атаксии телеангиэктазии. Генами-кандидатами для СД 2 являются более 20 генов, наиболее важными из которых являются: ген лептина и его рецептора, АМФ киназоактивированной протеинкиназы, гексокиназы II, пируваткарбоксилазы, глютамин-фруктозо-6-фосфат аминотрансферазы, адренорецептора a-2а, a-2b, a-2с, b3, печеночной митохондриальной карнитин пальмитоилтрансферазы I, ras сочетающейся с диабетом (RAD), панкреатического полипептида Y, рецептора NPY, фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы, АТФ-цитрат-лиазы, киназы-4-пируватдегидрогеназы, регенерирующего белка островка, глюкозо-6-фосфатазы, так называемый “агоути включающий белок”, а также ген инсулина, ген рецептора инсулина, ген IRS-1 и IRS-2, ген глюкокиназы, гены печеночного ядерного фактора и митохондриальной ДНК. Естественно предполагать, что ген, ответственный за синтез гликогенсинтазы, может участвовать в наследовании предрасположенности к СД 2.

Субстрат инсулинового рецептора (СИР, или IRS), представляющий собой семейство белков (СИР 1-4 или IRS 1-4), являются “причаливающими” цитоплазматическими протеинами, играющими ключевую роль в трансдукции гормонального сигнала во внутрь клетки.
Структура СИР включает несколько тирозинфосфорилирующих участков, на которых под влиянием инсулина, ИФР-1, некоторых цитокинов происходит фосфорилирование тирозина - это обязательный начальный этап передачи биологического действия указанных гормонов. Различные СИР имеют свои специфические функции. Наиболее хорошо охарактеризованы СИР-1 и СИР-2.

Ген СИР-1 у человека локализуется на хромосоме 2q35-q36.1 и представлен как в инсулинчувствительных, так и в тканях-мишенях, чувствительных к ИФР-1, и является одним из генов-кандидатов, участвующих в предрасположенности к СД 2.

Таким образом, молекулярно-генетические исследования последних лет позволили установить роль определенных генов в наследовании предрасположенности к СД 1 и 2. Результаты таких исследований позволяют оптимистически рассматривать возможность установлении генетических механизмов, контролирующих наследование СД и его осложнений.

В зависимости от выраженности аутоиммунного процесса и скорости разрушения b-клеток СД 1 типа может быть представлен разными клиническими формами. Помимо классической картины диабета 1 типа с острым началом и кетоацидозом, который характерен для детского возраста, у взрослых пациентов возможно медленное развитие абсолютной инсулиновой недостаточности, когда остаточная секреция инсулина сохраняется в течение длительного периода. Этот подтип сахарного диабета назван Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA)-позднее аутоиммунное начало СД у взрослых.

В настоящее время не вызывает сомнения, что речь идет о тяжелом и прогрессирующем заболевании, связанном с развитием микрососудистых и макрососудистых осложнений и характеризующемся наличием двух фундаментальных патофизиологических дефектов:

– инсулинорезистентность;

– нарушенная функция бета-клеток поджелудочной железы.

Необходимо отметить, что сахарный диабет 2 типа является гетерогенным заболеванием, развивающимся в результате сочетания врожденных и приобретенных факторов.

Известно, что регуляция гомеостаза глюкозы зависит от механизма обратной связи в системе печень – периферические ткани – бета-клетки поджелудочной железы.

В норме бета-клетки быстро адаптируются к снижению чувствительности к инсулину на уровне печени или периферических тканей, повышая секрецию инсулина и предотвращая развитие гипергликемии натощак. При сахарном диабете 2 типа гипергликемия натощак развивается в случаях недостаточной функции бета-клеток в плане производства и секреции инсулина, необходимого для преодоления инсулинорезистентности. Эти факторы тесно связаны друг с другом, хотя кажется абсолютно ясным, что без нарушенной секреции инсулина не может развиваться гипергликемия и таким образом именно бета-клетки и их функция являются «сердцем» данной проблемы.

Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 889 | Нарушение авторских прав