АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КОРКОВОГО ВЕЩЕСТВА НАДПОЧЕЧНИКОВ. ГИПЕРКОРТИЦИЗМ

Тотальный гиперкортицизм. Этиология и патогенез гиперкортицизма.Так как корковое вещество надпочечников представляет собой гормонообразующий комплекс из минералокортикоидов, глюкокортикоидов, андрогенов и поскольку стероидные гормоны частично перекрывают биологические эффекты друг друга, патология гиперкортицизма весьма мозаична. Функциональным регулятором для всех зон служит АКТГ (для пучковой зоны его роль безраздельная), и потому синдром тотального гиперкортицизма включает безусловную гиперпродукцию глюкокортикоидов нередко с более или менее выраженными симптомами гиперальдостеронизма и гиперандрогенизма.

По этиологии и патогенезу развития тотального гиперкортицизма выделяют следующие его варианты:

I. Первичный надпочечниковый гиперкортицизм как результатпервичной гиперплазии железы (АКТГ-независимый) – синдром Иценко-Кушинга;

II. Вторичный гиперкортицизм при избыточный гипоталамо-гипофизарной стимуляции железы (АКТГ-зависимый) – болезнь Иценко-Кушинга;

III. Вторичный гиперкортицизм при избыточной эктопической продукции АКТГ вне гипоталамо-гипофизарной области;

IV. Ятрогенный гиперкортицизм при экзогенном введении кортикостероидов.

I. В четверти случаев гиперкортицизм связан с первичным опухолевым поражением коркового вещества железы. Такая патология именуется АКТГ-независимым синдромом Иценко-Кушинга. Чаще всего эта опухоль растет из клеток пучковой зоны – глюкостерома (с избытком глюкокортикоидов). Разновидностью глюкостеромы является глюкоандростерома с избыточным синтезом в дополнение андрогенов. В этом случае картина синдрома Иценко-Кушинга сочетается с гиперандрогенизмом: у мальчиков в виде преждевременного полового созревания, у женщин – вирилизмом.

Другой причиной АКТГ-независимого синдрома Иценко-Кушинга является первичная двусторонняя неопухолевая гиперплазия коры надпочечников. Она встречается у подростков и молодых лиц. Ведущим звеном патогенеза признаётся аутоиммунный стимулирующий механизм, подобный болезни Базедова. Экспериментально получены стероидогенные и митозогенные (ростовые) иммуноглобулины к клеткам коры надпочечников. В отдельных случаях первичная двусторонняя неопухолевая гиперплазия рассматривается как наследственный аутосомно-доминантный вариант синдрома – симпотомокомплекс Карнея. Довольно редкой причиной первичного гиперкортицизма является билатеральная гиперплазия коры надпочечников. Механизмом этого расстройства считается стимулирующее АКТГ-подобное действие желудочно-ингибирующего пептида, синтезируемого гастроинтестинальными железами.

II. В подавляющем большинстве случаев причиной гиперкортицизма является опухоль передней доли гипофиза – базофильная аденома, или хромофобные опухоли, секретирующие в избытке АКТГ – адренокортикотропиномы. Такая патология в России называется болезнью Иценко-Кушинга. Ее патогенез связывают с мутацией G белка клеток гипофиза, имеющего сродство к кортиколиберину, в результате чего адренокортикотрофы приобретают чрезмерную активность к этому рилизинг-фактору гипоталамуса.

«Допотопные» способы лечения болезни Иценко-Кушинга методом резекции или экстирпации адреналовой железы при нераспознанных аденомах гипофиза приводили к бурному росту той же адренокортикотропиномы вследствие стимуляции опухолевых клеток аденогипофиза гипоталамическим кортиколиберином на фоне возникшего гипокортицизма, и болезнь Иценко-Кушинга сменялась на синдром Нельсона [объёмный опухолевый рост в черепе без признаков гиперкортицизма (если резецировались надпочечники)].

III. Относительно редкой причиной вторичного гиперкортицизма являются эктопические опухоли из клеток диффузной эндокринной системы (апудомы), секретирующие АКТГ, реже кортиколиберины. Данная патология возникает при бронхогенном раке лёгких, карциномах пищеварительного тракта, медуллярном раке щитовидной железы, опухолях островков Лангерганса, тимомах. Такая форма гиперкортицизма иногда сочетается с гиперсекрецией опухолевыми клетками и других биологически активных веществ – вазопрессина, окситоцина, гастрина и т.п. По сути, описанная патология является содержанием паранеопластического синдрома опухолевого роста. Уровень АКТГ при эктопической секреции превышает его при болезни Иценко-Кушинга.

IV. Ятрогенный гиперкортицизм возникает при длительном лечении средними или кратковременной терапии сверхвысокими дозами препаратов глюкокортикоидов.

Патогенез проявлений тотального гиперкортицизмаопределяется избытком гормонов коры надпочечников как результат гиперплазии адренокортикоцитов.

Глюкокортикоиды – гормоны универсального метаболического цикла. Абсолютными стимуляторами их секреции является АКТГ, поэтому картина гиперкортицизма определяется эффектами и кортикостероидов, и самим АКТГ (например, одним из результатов действия АКТГ может быть гиперпигментация кожи), а также проопиомеланокортина и его производных. Сочетание с чертами гиперальдостеронизма объясняется как следствие стимуляции АКТГ, так и минералокортикоидным эффектом больших доз глюкокортикоидов. Напомним, что минералокортикоиды – важнейшие регуляторы калий-натриевого и водного баланса, а андрогены – регуляторы половых функций, стресса и процессов анаболизма.

Болезнь Иценко-Кушинга. Снижение дофаминовой активности и повышение тонуса серотонинергической системы ЦНС усиливают выработку кортиколиберина, АКТГ и далее кортизола (вторичный кортизолизм) вследствие нарушения механизмов «обратной связи». Гиперкортизолизм не оказывает тормозящего влияния на центральные нервные структуры. Для заболевания характерно не только и не столько повышение секреции АКТГ, сколько стимуляция выработки им гормонов надпочечников – кортизола, кортикостерона, альдостерона, андрогенов.

Нарушения гипоталамо-гипофизарных взаимоотношений сочетаются с изменениями секреции остальных тропных гормонов гипофиза – тормозится продукция СТГ, снижается содержание гонадотропинов и тиротропного гормона, но повышается секреция пролактина.

Клиника болезни Иценко-Кушинга определяется расстройством всех видов метаболизма, регулируемого стероидными гормонами надпочечников.

Нарушение белкового обмена в целом протекает под знаком катаболизма протеинов преимущественно в мышцах и мезенхимальных элементах (миоцитах, клетках кожи, соединительной ткани, костей, лимфоидных органах), а в печени и ЦНС даже преобладают анаболические процессы. По этой причине развивается миастения (мышечная слабость), гипотрофия мышц. Нарушение синтеза протеинов отражается на белковом составе соединительной ткани, гликозаминогликанов, содержании белка в плазме крови (особенно альбуминов), иммуноглобулинов (антител). Усиленное дезаминирование аминокислот приводит к гиперазотурии. Угнетается коллагеногенез, что приводит к истончению и растяжению кожи в местах скопления жира (симптом папиросной бумаги), способствующих образованию характерных стрий (полосы растяжения) багрово-фиолетового цвета вследствие вазопатий, эритроцитоза и гипертензии. У молодых больных нарушаются рост и обмен витамина D. Тормозится заживление ран.

Жировой обмен. Самым х арактерным проявлением гиперкортицизма является ожирение центральной локализации: на фоне гипотрофии конечностей жир откладывается в области живота, лица, шеи, в межлопаточном пространстве. Наиболее вероятными причинами ожирения являются полифагия, гиперинсулинизм, неравномерное распределение инсулиновых и глюкокортикодных рецепторов в различных липоцитах, стимуляция кортикостероидами выработки адипоцитами лептина, прямые липогенетические эффекты АКТГ и глюкокортикоидов. Избыток глюкокортикоидных рецепторов наблюдается в центральных липоцитах, а инсулинизм усиливает в них липогенез, увеличивает поступление глюкозы и жирных кислот.

Избыток глюкокортикоидов оказывает липолитический эффект, вызывая гиперлипопротеинемию преимущественно II-типа (за счет липопротеидов низкой и очень низкой плотности, холестерина, триглицеридов), которая по механизму развития может быть отнесена к продукционной и ретенционной формам. Развитие гиперлипопротеинемии связывают с усиленным синтезом в печени триглицеридов, липолизом, блокированием апо-B рецепторов многих клеток потребителей.

Углеводный обмен. Глюкокортикоиды оказывают контринсулярное действие – они тормозят работу переносчиков глюкозы (глюты-4) в инсулинзависимые ткани (липоциты, миоциты, клетки иммунной системы) в пользу инсулиннезависимых органов – ЦНС, сердца, диафрагмы и других. В печени усиливаются глюконеогенез, глюкогенез, гликогенез. У части больных с недостаточными резервами β-клеток pancreas формируется вторичный инсулиннезависимый сахарный диабет, осложняемый кетоацидозом вследствие высокой кетогенности глюкокортикоидов (что, кстати, характерно для инсулинзависмого сахарного диабета). У других больных в случае гиперфункции β-клеток островков Лангерганса развивается гиперинсулинизм, который стабилизирует ситуацию, и явного стероидного диабета не наступает.

Водно-солевой обмен и кислотно-основной баланс. Характеризуются задержкой натрия и потерей ионов водорода и калия, из-за чего содержание K⁺ в клетках возбудимых тканей (нейроны, кардиомиоциты, миоциты), а также в плазме крови и эритроцитах значительно снижается. Развивается гипокалиемический алкалоз. Растут объемы внеклеточной жидкости и крови (гиперволемия, плетора). Тормозится всасывание кальция в кишечнике, а в почках его экскреция усиливается. Развиваются нефрокальциноз и нефролитиаз, присоединяется вторичный пиелонефрит. Результатом может быть почечная недостаточность. Снижение кальция в организме приводит к развитию вторичного гиперпаратироидизма. Паратгормон активизирует переход стволовых костных клеток в остеокласты и тормозит превращение последних в остеобласты. Кортизол также ингибирует переход остеокластов в остеобласты. Увеличение остеокластов и повышение их активности вызывают резорбцию костной ткани. Последняя теряет способность фиксировать кальций, вследствие чего формируется остеопороз.

Сердечно-сосудистая система. Хронический гиперкортицизм вызывает симптоматическую гипертензию, развитие которой связывают со следующими механизмами:

1) увеличение объема крови (гиперволемия, плетора),

2) повышение чувствительности адренорецепторов резистивных сосудов к прессорным факторам из-за нарастания содержания натрия и снижения калия в миоцитах резистивных сосудов (то есть вследствие повышения их вазомоторного тонуса),

3) отек гладкой мускулатуры артериол и венул,

4) активация ренин-ангиотензиновой системы вследствие стимуляции глюкокортикоидами синтеза печенью α₂-глобулина (ангиотензиногена) и эндотелина I,

5) ингибирующее влияние кортикостероидов на выделение предсердного натрийуретического пептида.

В иммунной системе формируются вторичный иммунодефицит, фагоцитарная недостаточность, проявляющиеся снижением устойчивости к инфекционным заболеваниям. Развиваются кожные бактериальные и грибковые инфекции. По этой причине и вследствие избытка андрогенов появляется угревая сыпь (acne vulgaris) и пустуло-папулезный околоротовой дерматит.

Половые функции. Одним из ранних и постоянных проявлений болезни Иценко-Кушинга является нарушение половой функции, которое вызвано снижением гонадотропной функции гипофиза и повышением секреции андрогенов корой надпочечников. У мужчин тормозится продукция андрогенов половыми железами (вследствие подавления секреции гонадолиберина и лютеинизирующего гормона по механизму контроля обратной связи), снижается либидо и развивается импотенция. Избыток андрогенов в гормональном наборе гиперкортицизма у женщин формируют гирсутизм (избыточное оволосение), маскулинизацию (приобретение мужского типа телосложения), изменение сексуального поведения, дисменорею, аменорею, спонтанные аборты, преждевременные роды, вторичное бесплодие, вирилизацию.

Нервная система. Острый избыток глюкокортикоидов индуцирует эйфорию, психоз, галлюцинации и мании, а хронический – депрессию.

Изменения в крови. Глюкокортикоиды стимулируют эритро- и лейкопоэз, запускают апоптоз лимфоцитов и эозинофилов, вследствие чего развиваются эритроцитоз, нейтрофилез, лимфопения, эозинопения, изменяют состояние свертывающей и антисвертывающей систем крови (развитие тромбогеморрагических синдромов).

Парциальный гиперкортицизм. Он обусловлен выраженнымпреобладанием секреции одной группы кортикостероидов над остальными и представлен следующими видами:

1) гиперальдостеронизм (первичный и вторичный);

2) адреногенитальный синдром (гиперандрогенизм).

В то же время чистых парциальных форм практически не бывает.

Первичный гиперальдостеронизм (синдром Конна).

I. Причиной являются опухоли клубочковой зоны (альдостерома) или с эктопической локализацией (яичник, кишечник, щитовидная железа). Избыток минералокортикоидов не ингибирует продукцию АКТГ в отличие от глюкостером, поэтому атрофии здоровой части надпочечников не наступает.

II. Доброкачественная наследственная глюкокортикоид-подавляемая альдостерома.

III. Билатеральная гиперплазия клубочковой зоны коры надпочечеников неизвестной этиологии. Как и в случае микронодулярной гиперплазии коры, в этиологии обсуждается роль стимулирующих антител.

IV. При употреблении в пищу корня солодки (лакрицы) и применении ее препаратов нарушается превращение кортизола в кортизон (наличие гиперризиниевой кислоты в растительном сырье тормозит фермент 11-β-гидроксилазу). В этом случае воспроизводится синдром псевдогиперальдостеронизма. Аналогичный дефект фермента является причиной гипертензивной формы наследственной гиперплазии коры надпочечников.

V. Синдром Лидля – псевдогиперальдостеронизм вследствие первичной рецепторной гиперчувствительности к альдостерону при нормальном его содержании в крови.

VI. Ятрогенное введение альдостерона.

При всех формах первичного гиперальдостеронизма продукция ренина в отличие от вторичных низкая. Гиперволемия через рецепторный механизм тормозит синтез ренина.

Вторичный гиперальдостеронизм. Развивается вследствие активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и протекает с высоким уровнем ренина в плазме крови. Причинами вторичной избыточной секреции альдостерона являются:

1) Ишемия почек, вызванная поражением почечных артерий;

2) Гиповолемия;

3) Гипонатриемия и чрезмерная потеря натрия;

4) Первичная неопухолевая гиперплазия клеток юкстагломерулярного аппарата почки (синдром Барттера, избыток простагландинов Е₂);

5) Рениномы (опухоли клеток юкстагломерулярного аппарата почки);

6) Беременность – эстрогены стимулируют синтез ренина и ангиотензиногена.

Патоморфология. При вторичном гиперальдостеронизме нет опухоли и узелковой гиперплазии, а наблюдается гиперсекреция и диффузная гипертрофия-гиперплазия.

Проявления гиперальдостеронизма складываются из типичных симптомов:

1) электролитно-водные нарушения – гипернатриемия и задержка воды (гиперволемия), гипокалиемия и потеря ионов водорода.

2) гипертензия. Она сопровождается ортостатическими колебаниями (из-за экскреции калия барорецепторы теряют чувствительность к изменениям систолического и диастолического артериального давления).

3) отсутствие отеков – компенсаторно усиливается продукция предсердных натрийуретических пептидов (атриопептиды). Этот механизм удаляет часть натрия и воды и тормозит образование отеков. Потери калия также сопровождаются полиурией главным образом в ночное время.

4) тяжелая гипокалиемия порождает мышечную слабость, нарушение поступления глюкозы с током калия в клетку (диабетогенное действие), «гипокалиемическую нефропатию» с полиурией.

5) алкалоз – сдвиг кислотно-основного равновесия в щелочную сторону (в дистальных извитых канальцах реабсорбция Na⁺ идет в обмен на выделение К⁺ и H⁺) сопровождается гипокальциемией с возможной тетанией.

Основным звеном патогенеза вторичного гиперальдостеронизма является очень высокая активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая протекает с выраженной гиперренинемией и гиперангиотензинемией, которые находятся в антагонистических отношениях с натрийуретическими пептидами. Поэтому формируется очень высокая гипернатриемия и системные отеки.

Адреногенитальный синдром. Он рассматривается как парциальная чрезмерная секреция в надпочечниках половых гормонов (гиперандрогенизм).

Нарушения продукции половых гормонов надпочечников является причиной сексуальных нарушений, получившие собирательное название – адреногенитальный синдром. К ним относят:

1. Приобретенные формы, связанные с различными опухолями:

1 болезнь и синдром Иценко-Кушинга, в том числе глюкоандростерома,