АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ ГОРМОНЫ В ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Гормональные контрацептивы обладают способностью ока­зывать влияние на различные звенья репродуктивной системы женщины, в связи с чем они нашли широкое применение для лечения различной гинекологической патологии. С этой це­лью наиболее часто используются монофазные комбиниро­ванные оральные контрацептивы, в которых сочетается эф­фект малых доз эстрогенов и относительно больших доз геста-генов. При применении КОК важным механизмом их лечебно­го действия является не только торможение секреции гонадот-ропин-рилизинг-гормонов (Гн-РГ), гонадотропных и яични­ковых гормонов, временное подавление овуляции, но и пери­ферическое действие, выражающееся в подавлении пролифе­рации эндометрия и митотической активности миометрия, снижении пролиферативных процессов в молочных железах.

Лечебный эффект контрацептивных гормонов

Дисфункциональные маточные кровотечения

В том случае, если маточное кровотечение возникает в ре­зультате нарушения циклической продукции гормонов яични­ками при отсутствии какой-либо органической патологии, его называют дисфункциональным маточным кровотечением (ДМК). По определению ряда авторов, ДМК — это «диагноз исключения», который можно поставить только в том случае, если после тщательного обследования не обнаружены такие возможные причины маточных кровотечений, как беремен­ность, доброкачественные и злокачественные заболевания по­ловых органов, системные заболевания, ятрогенные факторы.

В структуре общей гинекологической заболеваемости ДМК составляют от 4 до 19%. По данным статистики, около полови­ны пациенток с ДМК — это женщины позднего репродуктив­ного возраста или находящиеся в перименопаузальном перио­де; 20% в структуре ДМК составляют кровотечения у подрос­тков. Значительно реже ДМК наблюдаются в репродуктивном периоде, что объясняется стабильностью гипоталамо-гипофи-зарно-яичниковой системы в этом возрасте (Вихляева Е.М., 1998; Уварова Е.В., Гайнова И.Г., 2004).

ДМК — полиэтиологическое заболевание. Различные фак­торы могут оказывать неблагоприятное воздействие на репро­дуктивную систему на этапах становления, формирования, развития или угасания функций женского организма, но чаше всего в те периоды, когда репродуктивная система наиболее уязвима, т.е. в периоде полового созревания и климактеричес-

ком периоде. Это связано с недостаточной зрелостью репро­дуктивной системы у подростков и инволютивными измене­ниями у женщин старшего возраста.

Патогенез ДМК сложен и до настоящего времени недоста­точно изучен. ДМК обусловлены функциональными наруше­ниями в репродуктивной системе и связаны с изменениями цикличности процессов в различных звеньях системы гипота­ламус-гипофиз—яичники—матка. Во всех возрастных перио­дах в основе их лежит ановуляция. Очень редко менструальный цикл у пациенток с ДМК овуляторный, и в этом случае крово­течение связано с неполноценной лютеиновой фазой (НЛФ). Ановуляция обусловлена нарушением цикличности функцио­нирования гипоталамо-гипофизарной системы, изменением уровня и ритма секреции ЛГ и ФСГ, нарушением соотношения ЛГ/ФСГ на фоне дезинтеграции функции репродуктивной системы, что делает невозможным осуществление процесса овуляции (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2000; Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В., 2004; Абакарова П.Р., Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., 2005).

Длительная продукция эстрадиола без образования желтого тела и секреции прогестерона приводит к продолжительной пролиферации эндометрия с асинхронным развитием его стро-мы, эндометриальных желез и кровеносных сосудов, застой­ным полнокровием, нарушением кровообращения, изменени­ем проницаемости сосудов, дистрофическими и некротически­ми процессами в нем. В результате эндометрий отторгается не­равномерно, отторжение функционального слоя затруднено и происходит в виде кровотечений различной степени выражен­ности и продолжительности. Повышение фибринолитической активности и уменьшение агрегации тромбоцитов поддержива­ет кровотечение, тормозя процессы тромбообразования на ло­кальном уровне (Chomczyk L, Sipowicz M., Sipowicz I., 1999).

На фоне ановуляции в яичниках происходит персистенция или атрезия фолликулов при относительной или абсолютной гиперэстрогении. Персистенция может быть кратковременной или длительной, при этом фолликулы нередко достигают боль­ших размеров. При атрезии фолликулов секреция эстрогенов может быть снижена, но она носит длительный волнообраз­ный характер и так же, как при персистенции, вызывает про­лиферацию эндометрия.

Основной причиной ДМК в ювенильном (пубертатном) воз­расте является незрелость гипофизотропных структур гипота­ламуса и отсутствие еще несформировавшегося цирхорального ритма выделения ЛГ-рилизинг-гормона. Это, в свою очередь, вызывает нарушение циклического образования и выделения

гонадотропинов, а также процессов фолликулогенеза в яични­ках, что приводит к ановуляции, при которой развивается ат-резня фолликулов, не достигших овуляторной зрелости (что характерно для подросткового периода). Следствием этих на­рушений является прогестерондефицитное состояние на фоне длительной монотонной секреции эстрогенов (относительная гиперэстрогения). Стимулирующее влияние эстрогенов при­водит к пролиферации эндометрия без последующих секретор­ных изменений и как следствие - к гиперплазии эндометрия и развитию маточного кровотечения.

В репродуктивном возрасте основной причиной развития ДМК является персистенция фолликулов с избыточной продук­цией эстрогенов. Поскольку овуляция не происходит и желтое тело не образуется, создается прогестерондефицитное состоя­ние на фоне абсолютной гиперэстрогении и как следствие — формирование гиперпластических процессов в эндометрии.

ДМК также могут возникнуть у женщин с гипофункцией яич­ников, характеризующейся НЛФ. При данной патологии процесс созревания фолликулов затягивается, и если овуляция и происхо­дит, то образуется неполноценное желтое тело, которое секрети-рует прогестерон в количествах, недостаточных для секреторной трансформации эндометрия (Хохлова И.Д., Кудрина Е.А., 1996).

Очень редко менструальный цикл у пациенток с ДМК ову-ляторный, и в этом случае кровотечение связано с неполно­ценной лютеиновой фазой цикла. Диагностическими критери­ями НЛФ являются укорочение 2-й фазы цикла по данным ректальной температуры (менее 10 дней), низкий уровень про­гестерона во 2-й фазе цикла, неполноценное желтое тело по данным УЗИ.

Причиной ДМК у женщин в периоде пременопаузы явля­ются инволютивные изменения в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе, и в данной возрастной группе ДМК — наиболее частая гинекологическая патология. В климактери­ческом периоде нарушается цикличность выделения гонадо­тропинов, снижается способность фолликулов к секреции эст-радиола, продукция прогестерона снижается и лютеиновая фа­за цикла укорачивается. Формируется неполноценное желтое тело, что приводит к ановуляции.

При ановуляции наблюдаются задержки очередных менст­руаций от нескольких дней до нескольких месяцев. Диагности­ческие критерии ановуляции — монофазная ректальная темпе­ратура, низкий уровень прогестерона во 2-ю фазу цикла (менее 15 нмоль/л), отсутствие динамических изменений фоллику­лярного аппарата и секреторной трансформации эндометрия по данным УЗИ. В настоящее время выделяют следующие ти-

пы ановуляции: гипо- и гиперэстрогенная, гипопрогестероно-вая, гиперандрогенная.

Клиническая картина ДМК характеризуется длительными (более 7 дней) обильными ациклическими кровотечениями. Наиболее типичны кровотечения после задержки менструаций на 1,5—6 мес, однако интервал между кровотечениями может составлять и 14—16 дней. Интенсивность и продолжительность кровотечений весьма вариабельна: от обильных, анемизирую-щих, обуславливающих тяжелое состояние больной, до не­обильных, длительных, продолжающихся до 1—2 мес.

Терапия и профилактика ДМК должна быть комплексной и подбирается индивидуально в зависимости от тяжести крово­течения, возраста женщины, репродуктивного анамнеза и др.

В настоящее время наиболее эффективной и патогенети­чески обоснованной является гормональная терапия. В боль­шинстве случаев лечение гормональными препаратами начи­нают после раздельного диагностического выскабливания и гистологического исследования эндометрия.

В пубертатном и раннем репродуктивном возрасте при впервые возникшем кровотечении лечение, как правило, на­чинают с гормонального гемостаза. Цель гормональной тера­пии в пубертатном возрасте — восстановление овуляторных менструальных циклов и профилактика нарушений репродук­тивной функции в будущем. Основной задачей гормонотера­пии в репродуктивном возрасте является восстановление мен­струальной и репродуктивной функций, а в климактерическом периоде лечение должно быть направлено на остановку крово­течения, лечение и последующую профилактику гиперпласти­ческих процессов эндометрия.

Лечение дисфункциональных маточных кровотечений предусматривает 2 этапа: 1-й этап — остановка кровотечения (гемостаз), 2-й этап — профилактика рецидивов кровотечения.

С гемостатической целью контрацептивные гормоны при­меняют по различным схемам; как правило, используются пре­параты, содержащие относительно большие дозы эстрогенов (50-30 мкг) и гестагенов: Овидон, Ригевидон, Микрогинон, Диане-35, Фемоден, Марвелон, Регулон, Силест. Максималь­ная суточная доза препаратов не должна превышать 6 табл. В первые 2—3 дня назначают по 4 табл. через равные интерва­лы времени с постепенным снижением дозы до 1 табл. в день с общей продолжительностью приема в 21 день.

В последующем для регуляции менструального цикла, про­филактики кровотечений, нормализации менструальной кро-вопотери выбранный (как правило, тот же, что и для гемоста­за) препарат назначают с 5-го по 25-й день цикла по 1 табл.

в день. Продолжительность профилактического курса лече­ния — от 3 до 6 мес. в зависимости от реакции организма боль­ной на проводимое лечение. Как правило, о ней судят по ха-рактеру менструальноподобной реакции, которая должна быть умеренной, и по переносимости препарата.

Используя большие дозы комбинированных ОК, следует осо­бенно тщательно учитывать противопоказания к их назначению.

Чрезвычайно важным при лечении ДМК является то, что гормональные контрацептивы подавляют пролиферативные процессы эндометрия, включая предраковые изменения, к ко­торым принято относить очаговый аденоматоз, аденоматозные полипы, атипическую гиперплазию эндометрия. В таких слу­чаях необходима строгая онкологическая настороженность при ведении больных и проведение обязательного контрольно­го диагностического выскабливания после завершения курса лечения с тщательным морфологическим исследованием сос-коба эндометрия для решения вопроса о дальнейшей тактике ведения больных.

С торможением процесса овуляции, подавлением цикли­ческой продукции гонадотропинов, антипролиферативным действием и снижением митотической активности миометрия при применении контрацептивных гормонов связывают их протективное (защитное) действие.

Доказано, что у женщин, когда-либо использующих гормо­нальную контрацепцию, риск развития рака эндометрия и яичников снижается в 2—3 раза.

Эндокринное бесплодие

Частота этой формы бесплодия колеблется от 4 до 40% (Са-идова Р.А., Макацария А.Д., 2005). Для лечения эндокринного, т.е. связанного с нарушением процесса овуляции, бесплодия контрацептивные гормоны успешно используются в связи с так называемым ребаунд-эффектом, или эффектом восстанов­ления, возникающим после отмены препаратов. Этот эффект заключается в кратковременном торможении функции гипо-толамо-гипофизарно-яичниковой системы на фоне приема препаратов с последующей активацией ее функции и восста­новлением нарушенного процесса овуляции.

Т.Я.Пшеничникова (1991) в серии работ показала, что при­менение контрацептивных гормонов следует рассматривать как первый этап лечения больных с эндокринным бесплодием, связанным с гипофункцией яичников (ановуляция, неполно­ценная лютеиновая фаза цикла).

Применение прямых стимуляторов овуляции типа Кломи-да, Клостилбегита и др. более целесообразно на втором этапе

лечения, когда ребаунд-эффект не был получен. Имеются дан­ные о том, что после применения синтетических прогестинов, т.е. предоставления «отдыха» репродуктивной системе, эффек­тивность кломифена и его аналогов выше.

Как правило, комбинированные пероральные контрацеп­тивы назначаются в течение 3—4 циклов. После их отмены оце­нивают «эффект восстановления» по появлению овуляторных спонтанных менструальных циклов (данные тестов функцио­нальной диагностики, уровень прогестерона во II фазе менст­руального цикла) или наступлению беременности. Самая вы­сокая частота наступления беременности без применения до­полнительной терапии — в первых 2-3 циклах после отмены препаратов у пациенток с неполноценной лютеиновой фазой цикла, при постпонирующих циклах и олигоменорее.

Предменструальный синдром

Термином «предменструальный синдром» (ПМС) принято обозначать комплекс патологических симптомов, возникаю­щих во 2-ю фазу менструального цикла и исчезающих после наступления менструации или в первые ее дни. Учитывая цик­личность появления всех симптомов за несколько дней до мен­струации, некоторые авторы предлагали для обозначения это­го комплекса термин «циклический синдром», считая его бо­лее точно определяющим сущность процессов, происходящих в женском организме.

Несмотря на многочисленные исследования в данном на­правлении, патогенез ПМС до настоящего времени изучен не­достаточно. Данные о частоте ПМС также колеблются в широ­ких пределах в зависимости от контингента обследованных больных. В среднем частота его составляет от 15 до 30%.

Предложено много теорий патогенеза ПМС. Одной из наиболее распространенных в последние годы является гор­мональная, которая объясняет его возникновение нарушени­ем соотношения эстрогенных и гестагенных гормонов в ре­зультате изменения функции гипоталамо-гипофизарно-яич-никовой системы. В результате абсолютной или относитель­ной гиперэстрогении, дефицита прогестерона возникают за­держка выделения натрия, отек тканей, гипогликемия, сни­жение диуреза, отеки и другие изменения в организме жен­щины.

В патогенезе ПМС большая роль отводится простагланди-нам, изменению функции центральной нервной системы, био­химическими нарушениями, в частности на клеточном уровне.

Сочетание вегетососудистых, психо-эмоциональных, эн­докринных, обменных нарушений определяют клиническую

картину ПМС. Раздражительность и депрессия, слабость, агрес­сивность, отеки, боли, напряжение в молочных железах, метео­ризм, гипергидроз, головные боли, колебания артериального давления, нарушение ритма сна — вот неполный перечень сим­птомов и жалоб больных, появляющихся в предменструальном периоде и значительно снижающих качество жизни женщины.

Диагноз ПМС основан, как правило, на цикличности появ­ления тех или иных симптомов и жалоб больных.

Следует особо отметить, что в предменструальный период часто обостряются экстрагенитальные заболевания, что следу­ет помнить при ведении данного контингента больных.

Учитывая то, что в основе патогенеза ПМС в первую оче­редь лежат нарушения функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, а следовательно, и сопряженных систем, лечение должно быть комплексным, включающим воздействие на ЦНС, регуляцию водно-солевого обмена, витаминотера­пию и др.

Наиболее патогенетически обоснованным является гормо­нотерапия гестагенами или эстроген-гестагенными препарата­ми. С начала 60-х годов, когда в клиническую практику стали внедряться контрацептивные гормоны, было установлено, что они оказывают лечебное действие при наличии у женщины ПМС. Выключение «непрерывной» овуляции, торможение циклической секреции рилизинг-гормонов гипоталамуса, го­надотропных гормонов гипофиза и яичниковых гормонов при­водило к временной потере цикличности процессов, а следова­тельно, у большинства женщин исчезали или купировались симптомы «циклического синдрома». Кроме того, преоблада­ние в любом гормональном контрацептиве гестагенного ком­понента компенсировало дефицит гестагенного воздействия при ПМС.

Однако препараты первого поколения содержали относи­тельно большую дозу эстрогена, что могло приводить к неже­лательным побочным реакциям. В препаратах последнего по­коления, как уже было сказано, доза эстрогенного компонента (этинилэстрадиола) значительно снижена. Это позволило из­бежать таких побочных реакций, как масталгия, головные бо­ли, диспептические расстройства, которые могли усугубить не­которые симптомы ПМС.

Применение современных низко- и микродозированных препаратов позволяет снизить в 2—3 раза число случаев пред­менструального синдрома и эффективно лечить его. Целый ряд клинических исследований доказал возможность примене­ния низко- и микродозированных КОК (Новинет, Регулон, Линдинет, Марвелон, Мерсилон, Жанин, Логест, Талиен,

Ярина и т.д.) с целью контрацепции, в том числе и у женщин, страдающих ПМС. Как правило, симптомы ПМС исчезают уже в первые 2—3 месяца применения современных КОК.

Так, например, в российских и зарубежных исследованиях было показано, что Марвелон эффективен в лечении ПМС. Снижение частоты развития большинства симптомов ПМС на­блюдалось уже на 3-м месяце применения препарата, а эффек­тивность лечения ПМС составила от 33,3 до 90% в зависимости от выраженности симптомов (Межевитинова Е.А., 2003).

Исследования и разработки последних лет, направленные на повышение лечебных эффектов КОК, привели к созданию комбинированного монофазного контрацептива Ярина, кото­рый обладает антиминералокортикоидным и антиандроген-ным эффектом. Гестаген дроспиренон, входящий в состав Яри­ны, блокирует рецепторы к альдостерону в почках, тем самым препятствует задержке натрия и воды, повышению АД и вызы­вает натрийурез.

Клиническое значение антиминералокортикоидного эф­фекта Ярины заключается в меньшем количестве побочных эффектов, обусловленных задержкой жидкости (нагрубание молочных желез, отеки, прибавки веса, риск гипертензии, го­ловные боли) и лечебном действии при предменструальном синдроме (ПМС). Изучены терапевтические эффекты Ярины у женщин с симптомами предменструального синдрома в целом ряде исследований. Так, в проведенном В.Н. Прилепской и со-авт. исследовании (2004) через 4 цикла приема Ярины отмече­но статистически достоверное уменьшение задержки жидкос­ти, психоневрологических нарушений, повышенного аппети­та, снижение веса в среднем на 1,6+0,7 кг у пациенток с пред­менструальным синдромом.

Через 6 циклов использования Ярины у 326 женщин отме­чено статистически достоверное снижение веса, уменьшение задержки жидкости и повышенного аппетита у 75% из них (Freeman E. et al., 2001). Уменьшение выраженности симпто­мов ПМС при использовании Ярины в течение 3—6 циклов от­мечены и в других исследованиях.

Таким образом, КОК продолжают оставаться одним из эф­фективных методов лечения ПМС.

Дисменорея

Одним из распространенных гинекологических заболева­ний и наиболее часто встречающихся у молодых женщин явля­ется дисменорея. Частота дисменореи колеблется в широких пределах и по данным различных исследователей составляет от 8 до 92% среди менструирующих женщин, при этом зачастую

статистически учитываются только те случаи дисменореи, ко­торые сопровождаются ухудшением общего состояния женщи­ны и снижают нормальный уровень ее активности или требуют медицинского вмешательства.

Согласно классификации, выделяют первичную (спазмати­ческую, или функциональную) и вторичную (органическую) дисменорею.

При вторичной дисменорее появление боли внизу живота во время менструации связано с различными, в основном гинеко­логическими, заболеваниями. Вторичная дисменорея возникает чаще всего у женщин после 30 лет и является симптомом ряда заболеваний. Наиболее частыми причинами развития вторич­ной дисменореи являются: эндометриоз, воспалительные забо­левания органов малого таза, аномалии развития внутренних половых органов, спаечный процесс в малом тазу, варикозное расширение тазовых вен и др. Вторичная дисменорея может быть вызвана также использованием внутриматочных средств.

Первичная дисменорея не обусловлена органической патоло­гией и обычно появляется у женщин в подростковом возрасте через 1—3 года после менархе, с началом овуляции.

Дисменорея представляет собой циклический патологичес­кий процесс, проявляющийся выраженными болями внизу живота в дни менструации с комплексом вегетативных, обмен-но-эндокринных, эмоционально-психических симптомов.

Боль может сопровождаться резкой общей слабостью, тош­нотой, рвотой, головной болью, головокружением, отсутстви­ем аппетита, сухостью во рту, слюнотечением, вздутием живо­та, диареей, ощущением «ватных» ног, усилением потоотделе­ния, обмороками и другими эмоциональными и вегетативны­ми расстройствами. Иногда ведущим симптомом может быть одна из вышеперечисленных жалоб, которая больную беспоко­ит больше, чем боль. Сильная боль истощает нервную систему, способствует развитию астенического состояния, снижает па­мять и работоспособность.

В первые годы заболевания боли во время менструации бы­вают обычно терпимыми, кратковременными и не влияют на работоспособность. С течением времени может наблюдаться усиление болей, увеличение их продолжительности, появление новых симптомов, сопровождающих боль. Боли, как правило, начинаются за 12 ч до менструации или в первый день менст­руального цикла и продолжаются на протяжении первых 2-42 ч или в течение всей менструации. Боли часто бывают схваткообразного характера, но могут носить ноющий, дергаю­щий, распирающий характер, иррадиировать в прямую кишку, область придатков, мочевой пузырь.

Этиология первичной дисменореи до настоящего времени не­ясна, хотя прогресс в ее изучении значителен. Полагают, что она обусловлена дисфункцией гипоталамо-гипофизарно-яич-никовой системы, корково-подкорковых взаимоотношений и сопровождается нарушением синтеза эстрогенов, прогестеро­на, нейротрансмиттеров и других биологически активных со­единений.

Существует несколько теорий возникновения первичной дисменореи, но как бы ни объясняли ее развитие, всегда в па­тологический процесс оказываются вовлеченными женские половые гормоны — эстрогены и прогестерон. Повышение секреции и выброс в полость матки простагландинов в течение менструации — наиболее убедительное объяснение повышения патологической маточной активности, ее сокращений во вре­мя менструации, приводящих к ишемии ее ткани, раздраже­нию нервных окончаний, повышению их чувствительности и усиленному восприятию боли. Секреция простагландинов F2-альфа и Е2 находится под контролем фермента циклооксиге-назы, активный синтез которой происходит преимущественно во 2-ю (лютеиновую) фазу цикла при участии определенного уровня как прогестерона, так и эстрогенов, в результате чего контролируется нормальное (пороговое) ее количество. При относительном снижении концентрации прогестерона и повы­шении концентрации эстрогенов увеличивается секреция цик-лооксигеназы и выброс простагландинов. Ионы К и Са, в нор­ме находящиеся внутриклеточно, попадают в межклеточное пространство, раздражая нервные окончания, приводя к спаз­му, ишемии, повышению внутриматочного давления и аффе­рентной импульсации боли в гипоталамус. Повышение кон­центрации простагландинов может приводить к ишемии в дру­гих органах и тканях, обуславливая такие клинические симпто­мы, как головная боль, рвота, тахикардия, обмороки и др.

Необходимо учитывать что боль — это интегративная функ­ция, состоящая из таких компонентов, как ощущение, созна­ние, память, эмоции, вегетативные, поведенческие и другие ре­акции, в реализации которых участвуют сложные системы жен­ского организма: кора головного мозга, ретикулярная форма­ция, лимбическая система и многие другие. Ввиду этого само восприятие боли у различных женщин может быть различным.

Следует подчеркнуть, что дифференциальная диагностика дисменореи должна предусматривать исключение и экстраге-нитальной патологии, которая может сопровождаться острыми болями, в том числе возникающими и в период менструации.

Таким образом, при ведении больных с дисменореей огром­ное значение имеет точная диагностика ее причин.

Для диагностики дисменореи могут быть использованы следу­ющие методы исследования: клинический, гинекологическое исследование, УЗИ гениталий и органов брюшной полости анализ крови, мочи, биохимическое исследование крови, об­следование по тестам функциональной диагностики, консуль­тации смежных специалистов, гистероскопия и лапароскопия (по показаниям), ЭЭГ, обследование на туберкулез и др.

Основным принципом лечения первичной дисменореи являет­ся фармакотерапия, направленная на нормализацию менстру­ального цикла и снижение уровня простагландинов. С этой це­лью используются прогестагены, контрацептивные гормоны, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).

Комбинированные оральные контрацептивы и прогестаге­ны при дисменорее нормализуют функцию гипоталамо-гипо-физарно-яичниковой системы, снижают концентрацию эстро­генов и митотическую активность клеток, препятствуют про­лиферации эндометрия, вызывают его секреторную трансфор­мацию, тем самым снижают локальный уровень простагланди­нов в эндометрии и сократительную активность миометрия.

В настоящее время существуют 2 большие группы прогеста-генов, используемых в гинекологии: прогестерон и его произ­водные — микронизированный прогестерон (Утрожестан), дидрогестерон (Дюфастон), медроксипрогестерона ацетат щ др. и производные тестостерона — норэтистерон (Норколут, Примолют-нор), линэстренол и др.

Прогестагены назначаются во 2-ю фазу менструального цикла (с 16-го по 25-й день) по 1-2 табл. в сутки.

С целью лечения первичной дисменореи широкое распрост­ранение получили гормональные контрацептивы, которые осо­бенно предпочтительны для пациенток с дисменореей, нуждаю­щихся в контрацепции. Комбинированные эстроген-гестагенные контрацептивы для лечения первичной дисменореи назначают с 5-го по 25-й день цикла по 1 табл. в течение 3—6 мес. и более.

КОК уменьшают объем менструальных кровотечений за счет торможения пролиферации эндометрия и подавления овуляции. В условиях ановуляции секреция эстрогенов и прос­тагландинов снижается, в результате чего снижается порог воз­будимости гладкомышечной мускулатуры и ее сократительная активность, уменьшается внутриматочное давление, частота и амплитуда сокращений, что приводит к исчезновению или снижению выраженности симптомов дисменореи.

Девушкам и молодым женщинам целесообразно назначе­ние низкодозированных (не более 35 мкг этинилэстрадиола) и микродозированных (20 мкг этинилэстрадиола) препаратов с высокоселективными гестагенами нового поколения (гесто-

ден, дезогестрел, норгестимат). Эффект от лечения может на­ступить уже в 1-й месяц приема препаратов, но для получения стойкого эффекта продолжительность лечения должна состав­лять не менее 6 мес.

Применение препаратов Фемоден, Регулон, Марвелон, Ло-гест, Новинет, Линдинет у молодых женшин выявил высокую их эффективность (85%) уже в первые 3 месяца применения. Эффективно также назначение препаратов Жанин и Ярина, влагалищного кольца НоваРинг и накожного пластыря ЕВРА.

Так, применение Марвелона у женщин, страдающих дисме-нореей, изучалось в ряде исследований. Было показано, что Марвелон уменьшает болезненность менструаций у 8 женщин из 10, а к 6—му циклу приема препарата наблюдалось уменьшение длительности и обильности менструаций у 50 и 25% женщин со­ответственно (Nabrik et al, 1990, Межевитинова Е.А., 2002).

Весьма важно отметить, что число побочных реакций при использовании низко- и микродозированных КОК было ми­нимальным и не имело клинической значимости.

Весьма эффективны, по нашим данным, препараты Логест и Линдинет. Так, препарат Линдинет применяли у 30 женщин в воз­расте от 1бдо 39 лет (средний возраст составил 24,6 + 1,8 лет) с жа­лобами на болезненные менструации. Длительность дисменореи составила от 6 до 12 мес. Органическая причина дисменореи бы­ла исключена путем применения комплексного обследования.

У 4 (13,3%) женщин, отметивших выраженность боли на 2,5-3 балла, дисменорея расценена как тяжелая. У 17 (56,6%) пациенток была выявлена дисменорея средней тяжести — вы­раженность боли колебалась от 2 до 2,5 баллов, у 9 (30,1%) жен­щин — 1—2 балла, что соответствовало легкой степени тяжести болевого приступа.

Через 3 мес. приема микродозированного КОК Линдинет отмечен положительный терапевтический эффект, который проявлялся в уменьшении болевых ощущений при менструа­ции у 17 (56,7%) пациенток. Обращало на себя внимание то, что ни у одной женщины после лечения не отмечалось дисме­нореи тяжелой степени.

К концу 6-го месяца применения Линдинета не отмечалось симптомов дисменореи у 28 (93,3%) пациенток; у 2 (6,7%) — дис­менорея легкой степени тяжести (Абакарова П.Р. и др., 2004).

При динамическом наблюдении пациенток с дисменореей всегда следует помнить о том, что отсутствие эффекта от лече­ния, в частности и контрацептивными гормонами, является по­казанием для дополнительного детального обследования с це­лью выявления нераспознанной ранее органической патологии репродуктивной системы или экстрагенитальной патологии.

Эндометриоз

Эндометриоз — это патологическое состояние, характеризу­ющееся доброкачественным разрастанием ткани, которая по своим свойствам сходна с тканью эндометрия. Частота эндо-метриоза колеблется от 7 до 59% у женщин репродуктивного возраста (25—40 лет).

Как правило, его клиническими проявлениями являются боли в области тазовых органов, нарушения менструального цикла по типу мено- и метроррагий, дисменорея, гиперполи-менорея, бесплодие, выявление эндометриоидных гетерото-пий при том или ином методе исследования и др.

Патогенетической основой гормональной терапии наруж­ного генитального эндометриоза является временное угнете­ние циклической функции яичников, уменьшение секреции эстрадиола, что приводит к регрессу очагов эндометриоза (Ку­лаков В.И., Адамян Л.В., 1999). С этой целью применяются различные методы гормональной терапии, включающие тера­пию контрацептивными гормонами, антигонадотропинами и агонистами гонадотропин-рилизинг-гормонов.

Антигонадотропины (даназол и его аналоги) и агонисты гона­дотропин-рилизинг-гормонов (нафарелин, бусерелин, гозерелин [Золадекс] и др.) считаются наиболее эффективными для лечения данного заболевания. Вместе с тем они достаточно дороги, обла­дают рядом побочных реакций, снижающих их приемлемость, и мало влияют на число рецидивов после их отмены. Контрацеп­тивные гормоны стали использоваться с этой целью раньше дру­гих препаратов и не потеряли своего значения до настоящего вре­мени. Применяются как комбинированные препараты с высоким содержанием активных гестагенов (левоноргестрел, дезогестрел), так и инъекционные типа Депо-Проверы 150 по контрацептив­ной схеме (150 мг 1 раз в 3 мес.) на протяжении 12 мес.

В 1958 г. R.Kistner впервые применил КОК для терапии эн­дометриоза. Автор полагал, что уменьшение проявлений эндо­метриоза при беременности связано с децидуализацией эндо-метриоидной ткани под действием высокого уровня эстроге­нов и прогестерона.

КОК (Микрогинон, Ригевидон, Регулон, Марвелон, Фемо-ден и др.) для достижения эффекта следует применять с 5-го по 25-й день цикла по 1—2 табл. в день на протяжении не менее 12 мес. Доказано, что синтетические прогестины оказывают клинический эффект не только через гипоталамо-гипофизар-но-яичниковую систему, тормозя в ней циклические процессы и подавляя гонадотропную и яичниковую активность, но и оказывают непосредственное действие на эндометриоидные гетеротопии, вызывая их регресс, гипотрофию и атрофию.

Контрацептивные гормоны применяются как самостоя­тельный метод лечения эндометриоза у девочек и женщин ре­продуктивного возраста. Длительность терапии должна состав­лять не менее 12 мес. Они нашли также широкое применение для предоперационной подготовки больных курсами 3—6 мес, а также для послеоперационного, противорецидивного лече­ния (длительность терапии индивидуальна).

В качестве нового терапевтического средства для лечения эндометриоза применяется диеногест в составе препарата Жа-нин. С.Moore и соавт. (1999) показали, что эффективность ле­чения эндометриоза диеногестом сравнима с эффективностью применения даназола и агонистов Гн-РГ. Диеногест является терапевтической альтернативой аналогам Гн-РГ при лечении эндометриоза. Эффективность 2 мг диеногеста, принимаемого ежедневно в течение 24 нед., сравнима с традиционным тера­певтическим режимом даназола или агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона. Однако в отношении безопасности и пере­носимости терапия диеногестом имеет явные преимущества: хорошую переносимость и меньшее количество побочных эф­фектов (Moore С. et al., 1999).

В НЦ АГиП РАМН Жанин применен у 59 пациенток с эндо-метриозом. У 32 как самостоятельный метод лечения (у боль­ных с эндометриозом шейки матки и ретроцервикальным эн-дометриозом), у 27 женщин после хирургического лечения (ко­агуляция очагов эндометриоза во время лапароскопии) на про­тяжении от 6 до 12 мес. Выявлена его высокая эффективность и в качестве самостоятельного монометода, и в качестве после­операционной противорецидивной терапии. Эффективность лечения составила 94,6 и 89,7% соответственно.

Исследование H.Okada и T.Nakajima (2001) свидетельствует о том, что диеногест непосредственно воздействует на очаги эндометриоза — оказывает ингибирующее влияние на проли­ферацию эктопических эндометриоидных очагов in vivo.

Хотелось бы обратить особое внимание клиницистов на не­обходимость целенаправленного обследования больных эндо­метриозом для выявления его конкретных форм, локализации, возможных осложнений, чтобы определить возможность кон­сервативного или необходимость оперативного лечения. Де­тальное гинекологическое, ультразвуковое исследования, гис­тероскопия (по показаниям), лапароскопическое исследова­ние, определение в крови опухолевых маркеров и других ин­формативных методов исследования в процессе ведения боль­ных позволяют избежать ошибок в процессе курации этого сложного контингента больных.

Гиперандрогения

В последние десятилетия особую значимость приобрела проблема гиперандрогении (ГА) и связанных с ней патологи­ческих состояний.

В цивилизованных странах отмечается рост кожных прояв­лений гиперандрогении при отсутствии выраженных измене­ний со стороны яичников и надпочечников. В таких случаях при ненарушенном менструальном цикле и сохраненном процессе овуляции гиперандрогения сопровождается изменениями фун­кции кожи, волосяных фолликулов, сальных желез, приводя к формированию acne vulgaris, выпадению волос на голове, повы­шенному росту волос на лице, голенях, вокруг сосков.

Известно, что наиболее активным андрогеном, ответствен­ным за процессы гиперандрогении, является тестостерон, ко­торый циркулирует в крови в связанном состоянии, преиму­щественно с ГСПГ. Под влиянием фермента 5а-редуктазы тес­тостерон превращается в дегидротестостерон, образование ко­торого у женщин особенно интенсивно в коже и ее дериватах.

Важно подчеркнуть, что при тех или иных патологических со­стояниях, приводящих к андрогенизации, обнаруживаются не только количественные сдвиги в синтезе гормонов, но и меняется их качественный характер с преобладанием тех или иных метабо­литов, обладающих различными свойствами (Чернуха ГЕ., 2004).

Суммируя вышеизложенное, можно определить основные звенья в генезе ГА:

• повышение продукции андрогенов в яичниках, надпо­чечниках и других органах;

• увеличение в крови концентрации свободных андроге­нов;

• усиление конверсии менее активных андрогенов (напри­мер, ДГАС) в более активные (например, тестостерона в дегидротестостерон);

• стимуляция выброса гонадотропинов (ЛГ, ФСГ, АКТГ);

• снижение выработки ГСПГ в печени;

• повышение чувствительности рецепторов органов-мише­ней к андрогенам.

Клинические проявления андрогенизации и последующее лечение определяются ее исходными причинами. Ими могут служить наследственные факторы (расовые, семейные фор­мы), физиологические (у спортсменов), ятрогенные (у ново­рожденных после приема матерью средств с андрогенным дей­ствием во время беременности), надпочечниковые (дефекты 20—22-десмолазы, Зв-ол-дегидрогеназы, 21-гидроксилазы, 11-гидроксилазы, 17-гидроксилазы), яичниковые (наиболее распространенной патологией яичников является их поликис-

тоз), гипоталамо-гипофизарные (нейроэндокринные синдро­мы), генетические хромосомные аномалии, симптоматические (ГА при других заболеванниях: гипотиреоз, сахарный диабет).

Единой классификации ГА до сих пор не существует. Мно­гие авторы выделяют 2 формы ГА: опухолевую и неоопухоле­вую (функциональную). Опухолевая форма характеризуется повышенной продукцией андрогенов опухолями яичников (арренобластома, текома, опухоль хилюсных клеток, вирили-зуюшая липоидоклеточная опухоль), надпочечников (карци­нома, глюкостерома, глюкоандростерома). Если опухоль ис­ключена, можно говорить о функциональной форме ГА.

Чаще всего симптомы гиперандрогении в виде кожных из­менений возникают у подростков и проявляются в виде разно­образных изменений на коже, и особенно на лице, вызывая их крайнее беспокойство, вплоть до глубокой депрессии или эмо­циональной лабильности.

Основная задача контрацепции у женщин с явлениями ги­перандрогении — выбор препаратов, гестагенный компонент которых, во-первых, не приводит к усугублению проявлений гиперандрогении и, во-вторых, ликвидирует признаки гипер­андрогении. Ожидаемыми эффектами при использовании КОК являются снижение синтеза гонадотропинов, торможе­ние пролиферативного действия эстрогенов на эндометрий, нормализация менструального цикла и снижение андрогеннои стимуляции в кожных дериватах.

В зависимости от гестагенного компонента КОК могут иметь место как усиление, так и регресс признаков андрогенизации. Так, гестагены второго поколения, содержащие производные нортестостерона левоноргестрел и норгестрел, обладают доста­точно выраженной андрогеннои активностью и не должны быть контрацептивными средствами первого выбора при ГА.

При гиперандрогении предпочтительно использовать ком­бинированные контрацептивы, в состав которых входят геста­гены с антиандрогенной активностью, доказанной как в экспе­рименте, так и в клинической практике (диеногест, ципротеро-на ацетат, дроспиренон, хлормадинона ацетат).

При умеренных формах адрогенизации можно использо­вать препарат Жанин, который оказывает положительное вли­яние на липидный состав крови, повышая уровень ЛПВП, нормализует менструальный цикл, уменьшает частоту болез­ненных менструаций, интенсивность кровотечения и риск раз­вития железодефицитной анемии. Диеногест, входящий в со­став Жанина, клинически эффективен у пациенток с угревой сыпью, себореей, гирсутизмом и андрогеннои алопецией, нуж­дающихся в контрацепции.

Хорошим антиандрогенным эффектом обладает КОК Ярина. Входящий в его состав дроспиренон блокирует андрогенные ре­цепторы и подавляет продукцию кожного сала, тем самым уменьшает микробную колонизацию протоков и воспаление че­рез 3 цикла использования препарата (Muhn P., Krattenmacher R. 1995). Хорошо зарекомендовал себя и контрацептив с антиан дрогенным эффектом Белара, содержащий хлормадинона аце тат, при применении у пациенток с кожными проявлениями ГА.

К препаратам из группы контрацептивных гормонов с хоро­шо изученным лечебным антиандрогенным эффектом отно­сится Диане-35, содержащий в качестве гестагенного компо­нента ципротерона ацетат. Последний способен блокировать рецепторы андрогенов в органах-мишенях наряду с подавлени­ем секреции гонадотропинов и, как следствие этого, снижать синтез половых гормонов, в том числе и андрогенов в яични­ках. Ципротерона ацетат нашел свое применение при всех фор­мах гиперандрогении. Длительность использования зависит от цели применения (контрацепция, лечение) и переносимости препарата. Препарат весьма эффективен при acne vulgaris, себо­рее, алопеции, он способствует профилактике прогрессирова-ния гирсутизма и оказывает при его наличии лечебный эффект.

Эффективность комбинированных контрацептивов по­следнего поколения при легкой степени гиперандрогении яич­никового происхождения является также доказанной. Меха­низм их действия заключается в подавлении овуляции, тормо­жении секреции гонадотропинов и эндогенных яичниковых гормонов, в том числе и андрогенов. За счет содержания в К.ОК эстрогенного компонента стимулируется продукция ГСПГ и снижается активность эндогенных андрогенов.

При «физиологической гиперандрогении», характерной для подросткового возраста и сопровождающейся акне и себо­реей, назначение трехфазного дезогестрелсодержащего препа­рата Три-мерси приводит к трехкратному увеличению уровня сывороточного ГСПГ и соответствующему значительному уменьшению уровня свободного тестостерона в сыворотке крови (Katz et al., 2000).

Антиандрогенный эффект КОК последнего поколения проявляется не ранее чем через 3 мес. их применения; иногда требуется индивидуальный подбор препарата.

Протективный (защитный) эффект контрацептивных гормонов

Защитный эффект контрацептивных гормонов проявляется при целом ряде патологических состояний репродуктивной системы.

Воспалительные процессы половых органов

Многочисленными исследованиями доказано, что вероят­ность развития воспалительных процессов половых органов, особенно восходящей инфекции, значительно снижается при использовании гормональной контрацепции. Однако необходи­мо помнить, что они не защищают от инфекций, передаваемых половым путем, которые вызываются чрезвычайно вирулентны­ми возбудителями. В этом отношении первостепенное значение имеет использование барьерных методов (презерватив, сперми-циды), нередко в сочетании с контрацептивными гормонами, обеспечивающими надежный контрацептивный эффект.

Гормональные контрацептивы обладают способностью влиять на физико-химические свойства шеечной слизи, сгу­щая ее, делая плотной и малопроницаемой для микроорганиз­мов. Кроме того, изменения эндометрия под их влиянием (снижение пролиферативной активности) и уменьшение мен­струальной кровопотери препятствуют колонизации микроор­ганизмов наряду со снижением сократительной способности миометрия. Поэтому у пациенток, использующих гормональ­ные контрацептивы, в 2 раза реже возникают сальпингиты, сальпингоофориты и другие воспалительные процессы в по­лости малого таза.

В комплексе лечения воспалительных процессов органов малого таза целесообразно использование монофазных комби­нированных препаратов на время лечения в контрацептивном режиме с целью предоставления «отдыха» репродуктивной системе (временное выключение овуляции) и образования «за­щитной» слизистой пробки.

Функциональные кисты яичников

К функциональным кистам яичников, которые обусловле­ны постоянными ежемесячными циклическими процессами, относятся фолликулярные кисты и кисты желтого тела, хоро­шо диагностируемые квалифицированными специалистами при ультразвуковом исследовании.

По данным американских авторов, со времени внедрения в клиническую практику ГК число госпитализаций и оператив­ных вмешательств по поводу функциональных кист яичников уменьшилось в 3—4 раза.

Следует помнить, что при наличии так называемых поли-кистозных, или кистозноизмененных, яичников следует избе­гать применения трехфазных препаратов, так как интермитти-рующее, переменное содержание гормонов в них не обеспечи­вает достаточного и постоянного подавления функции яични­ков и может усиливать имеющиеся изменения.

Миома матки и эндометриоз

Давно доказано, что миома матки и эндометриоз являются в известной мере гормонально обусловленными заболевания­ми, связаными с относительной или абсолютной гиперэстро-генией. Хотя, безусловно, в их патогенезе большую роль игра­ет множество других факторов.

В возникновении эндометриоза определенную роль играют внутриматочные вмешательства, в частности, аборты, диаг­ностические выскабливания, диатермокоагуляция шейки мат­ки и др.

Применение после аборта (начиная с 1 -го дня на протяже­нии до 6 мес. и более) оральных контрацептивов способствует профилактике развития миомы матки и эндометриоза.

Использование КОК в течение 5 лет снижает риск развития миомы матки на 17%, при длительности использования более 7 лет риск возникновения миомы матки снижается в 2,5 раза, в течение 10 лет — на 31% (Ross R.K., 1986). Высокоселективные гестагены, входящие в состав микродозированных КОК, обла­дают способностью блокировать этиологические «пусковые» факторы развития миомы матки.

А.Л.Тихомиров и соавт. (2003) рекомендуют использовать микродозированный КОК (Новинет) на 2-м этапе консерва­тивного лечения миомы матки с целью профилактики реци­дива роста узлов и/или для стабилизации достигнутых поло­жительных результатов 1-го этапа лечения (агонисты гона-дотропин-рилизинг-гормонов и антигонадотропины в тече­ние 6 мес.) либо до планируемой беременности, либо до ме­нопаузы.

Рак яичников и эндометрия

Многочисленными исследованиями доказано, что контра­цептивные гормоны способствуют снижению частоты возник­новения рака яичников и эндометрия.

В 1971 г. было сделано предположение, что фактором риска возникновения рака яичников и эндометрия является «непре­рывная овуляция», которая отличает человека от других млеко­питающих. При этом социальные условия делают большинст­во овуляций бесполезными. Небольшая повторная травмати-зация поверхностного эпителия яичников в результате овуля­ций на протяжении всего репродуктивного периода может стать фактором, предрасполагающим к развитию опухоли. В связи с тем, что при применении оральных контрацептивов происходит блокада овуляций, кажется вполне логичным со­общение об их профилактическом действии в отношении раз­вития рака яичников. Уменьшая потребность в репарации эпи-

хелия после повторных овуляции, гормональные контрацепти­вы снижают риск развития опухоли.

Предотвращая процессы пролиферации и повторяющееся отторжение поверхностного слоя эндометрия, гормональные контрацептивы тем самым способствуют уменьшению частоты возникновения рака тела матки, механизмы развития которого в известной мере аналогичны механизму развития рака яични­ков. Ряд зарубежных исследователей сообщает о двукратном снижении заболеваемости раком эндометрия среди женщин с длительностью контрацепции более 2 лет, что приводит к еже­годному снижению на 2000 госпитализаций по поводу этого за­болевания в США (Gyilvers С, 1994). При этом протективное воздействие ГК. прямо пропорционально длительности приема препаратов и сохраняется в течение не менее 5 лет после пре­кращения их приема.

Экстрагенитальная патология и контрацептивные гормоны

Внедрение в клиническую практику различных гормональ­ных контрацептивов значительно расширило их терапевтичес­кие возможности при лечении не только различной гинеколо­гической патологии, но и ряда экстрагенитальных заболева­ний, таких как железодефицитные анемии, ревматоидный арт­рит, остеопороз.

Основным патогенетическим механизмом развития желе­зодефицитной анемии является недостаток в организме желе­за — основного строительного материала для построения моле­кул гемоглобина. Наиболее частыми причинами развития же­лезодефицитной анемии являются хронические кровопотери, связанные с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, ги­некологической патологией (миомой матки, эндометриозом, дисфункциональными маточными кровотечениями) и др.

Гормональные контрацептивы способствуют профилактике и лечению железодефицитной анемии. Влияние гормональных контрацептивов на уровень железа в организме является опос­редованным и обусловлено уменьшением потери крови во вре­мя менструальноподобных реакций, которые, как правило, значительно короче по длительности и менее обильны, чем ис­тинные менструации, а также стимуляцией продукции транс-ферринов.

Предрасположенность женщин к ревматоидному артриту связана с нарушениями в репродуктивной системе, обуслов­ленными дисбалансом ряда половых гормонов: снижением эс-традиола в фолликулярной фазе и прогестерона в лютеиновой фазе менструального цикла (Шахраманова Е.Л., 2000). Выявле-

на цикличность обострения процесса у больных с ревматоид­ным артритом, страдающих предменструальным синдромом.

По данным T.D.Spector и соавт. (1989), частота ревматоид­ного артрита у молодых женщин, принимающих пероральные контрацептивы, снижается на 50%. При применении монофаз­ных контрацептивов у пациенток с ревматоидным артритом уже через 3 мес. выявлена положительная динамика суставно­го синдрома: уменьшение боли и ощущения скованности, сни­жение частоты воспаления суставов и индекса активности бо­лезни.

Пероральные контрацептивы рекомендуется применять в качестве базисной терапии у больных с невысокой активнос­тью и небольшой длительностью ревматоидного артрита в те­чение 3—6 мес. в сочетании с нестероидными противовоспали­тельными препаратами (Шахраманова Е.Л., 2000).

Таким образом, результаты исследований свидетельствуют о перспективности использования оральных контрацептивов у определенной категории больных с ревматоидным артритом.

Эстрогены, содержащиеся в оральных контрацептивах, по­вышают концентрацию кальция в плазме крови и способству­ют отложению его в костной ткани. Доказано, что женщины, использующие гормональные контрацептивы, имеют большую пиковую массу костной ткани по сравнению с женщинами, не использующими гормональные контрацептивы, что следует рассматривать как профилактику постменопаузалъного остео-пороза.

Таким образом, можно сделать вывод о том, что многогран­ность действия гормональных контрацептивов на репродук­тивную систему женщин имеет большое значение не только для надежной и приемлемой контрацепции, но и для лечения целого ряда гинекологических заболеваний и профилактики экстрагенитальной патологии. Представляется перспектив­ным расширение терапевтического применения гормональных контрацептивов в связи с созданием новых препаратов с изби­рательным действием на те или иные звенья репродуктивной системы и организма в целом.

Дата добавления: 2015-10-20 | Просмотры: 891 | Нарушение авторских прав