СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ-2 (ЦОГ-2)
Несмотря на различия в химической структуре, все НПВС (нестероидные противовоспалительные средства) имеют общие терапевтические эффекты;
- подавляют развитие отека, гиперемии, боли, связанных с воспалением
- уменьшают выраженность лихорадки
- проявляют анальгетическую активность побочные эффекты:
- поражение ЖКТ
- нарушение функции почек
- подавление агрегации тромбоцитов* При повреждении ткани различными факторами включаются:
«каскад» арахидоновой кислоты кининовая система
местные и системные механизмы иммунитета хемотаксис и миграция в очаг повреждения лейкоцитов
и макрофагов
освобождение гистамина и серотонина
В 1971 г. J. Vane, J. Smith и A.Willis расшифровали основной механизм действия НПВС, который связан с ингибированием синтеза ЦОГ (циклооксигеназы) - ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота - предшественник простагландинов (ПГ).
НПВС вызывают блок или ингибирование перехода циклооксигеназы (латентной формы ПГ-синтетазы) в активный фермент. В результате резко уменьшается образование провоспалительных ПГ типов Е и F.
(Простагландины выявляются в очаге воспаления при различных его формах и принимают участие в развитии вазодилатации, гиперемии, лихорадки).
ЦОГ - гемо- и гликопротеин, располагающийся в эндоплазматической сети и ядерной мембране ПГ-образующих клеток. Этот фермент катализирует две независимые реакции:
- циклооксигеназную
(заключающуюся в присоединении молекулы кислорода к молекуле арахидоновой кислоты с образованием ПГО2)
пероксидазную
(приводящую к конверсии ПГО2 в более стабильный ПГН2)
Таким образом, ЦОГ является ферментом, играющим фундаментальную роль в метаболизме арахидоновой кислоты, приводящем к образованию ПГ, тромбоксана и простациклина. В последние годы были открыты две основные изоформы ЦОГ:
- ЦОГ-1
(обеспечивающего синтез ПГ, регулирующих физиологическую активность клеток)
- ЦОГ-2
(обеспечивающей синтез ПГ, вовлеченных в процессы воспаления и клеточной пролиферации)
ЦОГ- 1 структурный фермент, постоянно присутствующий в большинстве клеток (за исключением эритроцитов), регулирует продукцию ПГ, участвующих в обеспечении нормальной функциональной активности клеток.
ЦОГ - 2 в норме обнаруживается в большинстве тканей (за исключением головного мозга и коркового вещества почек) лишь в следовых количествах, однако экспрессия ЦОГ-2 резко увеличивается на фоне развития воспаления.
* Подавление агрегации тромбоцитов рассматривается как терапевтический эффект низких доз аспирина,
используемы в клинике для профилактики тромботических осложнений.
В 1994 г. J. Vane сформулировал гипотезу, согласно которой противовоспалительное действие НПВС связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) - с подавлением активности ЦОГ-1
ЦОГ-1 и ЦОГ-2 функционируют как отдельные ферментные системы.
ЦОГ-1 локализуется в эндоплазматической сети, а ЦОГ-2 - как в эндоплазматической сети, так и в ядерной мембране, причем ЦОГ-1 и ЦОГ-2 используют различные пулы арахидоновой кислоты, которые мобилизуются под влиянием различных стимулов.
Данные кристаллографических исследований свидетельствуют об определенных различиях в структуре ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Полагают, что присутствие небольшой боковой цепи валина в ЦОГ-2 приводит к появлению новой полости (отсутствующей в ЦОГ-1), с которой взаимодействуют селективные ингибиторы ЦОГ-2.
Очевидно, что специфические ингибиторы ЦОГ-2 могут иметь определенные преимущества, однако ЦОГ-1, вероятно, принимает участие в индукции ЦОГ-2 в раннюю фазу воспаления.
В последние годы изучается роль ЦОГ-2 в регуляции физиологических процессов (эмбриогенез, репродукция) и патогенезе широкого круга патологических состояний, выходящих за рамки воспаления: некоторые формы патологии ЦНС (эпилепсия, инсульт), атеросклеротическое поражение сосудов, злокачественные новообразования (аденоматоз, рак толстой кишки), остеопороз, бронхиальная астма.
Клетки микроглии, выполняющие роль фагоцитирующих клеток в ЦНС, при их патологической активации экспрессируют ЦОГ-2. При этом ингибиция ЦОГ-2 вызывает подавление апоптоза нейронов. Это позволяет частично объяснить данные клинических исследований о том, что НПВС замедляют развитие симптомов болезни Альцгеймера.
Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 736 | Нарушение авторских прав
|