АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Гистологическая классификация трофобластических неоплазий (2000 г.)

1. Пузырный занос (9100/0)
   а) Полный пузырный занос
   б) Частичный пузырный занос (9103/0)
2. Инвазивный пузырный занос (9100/1)
3. Хориокарцинома (9100/3)
4. Трофобластическая опухоль плацентарного ложа (9104/1)
5. Эпителиоидная трофобластическая опухоль (9105/3)

Пузырный занос (ПЗ) наиболее часто встречается среди опухолей трофобласта (1:1000 беременностей), является результатом генетических нарушений. ПЗ локализуется в матке (реже – в маточной трубе), чаще возникает у юных и пожилых беременных, в низкой социально-экономической среде. Пузырный занос не обладает инвазивным ростом, не метастазирует. Частота излечения – 100%.

Диагностика ПЗ основана на следующих критериях:

• оценка клинических симптомов во время беременности;
• (УЗКТ) органов малого таза;
• определение сывороточного уровня бета-ХГ (при нормальной беременности пик ХГ – в 9-10 нед., не выше 150 000 мМЕ/мл, с последующим снижением уровня).

Тактика врача при ПЗ:

• вакуум-эвакуация пузырного заноса с контрольным острым кюретажем;
• гистологическое исследование материала;
• пациентки с резус-отрицательной кровью и частичным пузырным заносом должны получить анти-резус иммуноглобулин;
• в последующем – тщательный мониторинг в течение 1 года.

Мониторинг после удаления пузырного заноса:

• еженедельное исследование сывороточного уровня бета–ХГ до получения 3-х последовательных отрицательных результатов, затем ежемесячно в течение 6 месяцев, далее - 1 раз в 2 месяца в течение следующих 6 месяцев;
• УЗКТ органов малого таза через 2 недели после эвакуации ПЗ, далее – ежемесячно до нормализации уровня ХГ;
• рентгенограмма легких после эвакуации ПЗ, далее – через 4 и 8 недель при динамическом снижении ХГ;
• обязательное ведение пациенткой менограммы не менее 3 лет после ПЗ.

Особенности динамики уровня ХГ после удаления ПЗ. В норме уровень бета–ХГ нормализуется через 4–8 нед. после эвакуации ПЗ. Повышенный уровень ХГ после 8 нед. может свидетельствовать о развитии злокачественной трофобластической опухоли, что требует обязательного повторного обследования больной (гинекологический осмотр, УЗКТ органов малого таза и рентгенограмма легких). Исключение: допустимо наблюдение до 16 недель только при постоянном снижении уровня ХГ.

Химиотерапия после удаления ПЗ при постоянном снижении уровня ХГ до нормальной величины не проводится. Исключение составляют пациентки, у которых невозможен мониторинг после удаления ПЗ. Им рекомендуется химиотерапия в стандартном режиме (метотрексат + лейковорин) (табл. 3), 3 курса с последующим обследованием.

Контрацепция и прогноз. Контрацепция рекомендуется в течение 1 года после нормализации уровня ХГ, предпочтительны оральные контрацептивы. Излечение после удаления ПЗ наступает в 80% наблюдений, в 20% случаев возможно развитие злокачественной трофобластической опухоли.

К злокачественным трофобластическим опухолям (ЗТО) относятся инвазивный пузырный занос, хориокарцинома, трофобластическая опухоль плацентарного ложа (ТОПЛ) и эпителиоидная трофобластическая опухоль (ЭТО).

В 50% случаев опухолевая трансформация имеет место после ПЗ (20%- после полного ПЗ, 5% - после частичного ПЗ), в 25% - после нормальной беременности и родов, в 25% - после аборта и эктопической беременности. С увеличением числа беременностей риск развития трофобластических опухолей возрастает.

Диагностика трофобластических опухолей строится на изучении жалоб пациентки (прежде всего – нарушения менструального цикла), данных анамнеза (перенесенная беременность), результатов гинекологического осмотра и инструментальных методов исследования. Современные возможности раннего выявления болезни с помощью лабораторных тестов определения уровня бета-ХГ в сыворотке крови и УЗКТ значительно изменили роль патолога в диагностике опухоли. Трофобластическая опухоль – единственная опухоль человека, для диагностики которой не требуется обязательной морфологической верификации. Но главная концепция остается неизменной: обязательно тщательное морфологическое исследование удаленных тканей женщин репродуктивного возраста с целью раннего выявления трофобластических неоплазий. Важным является фиксация и сохранение морфологического материала в виде парафиновых блоков, позволяющие проводить дополнительные (иммуногистохимические) исследования при необходимости уточнения диагноза.

Диагностика трофобластической опухоли во время беременности имеет особенности. Одним из критериев диагноза может быть отсутствие снижения уровня ХГ в сыворотке крови после 12 нед. беременности. Кроме этого, целесообразно оценить динамику другого гормона беременности – альфа–фетопротеина (АФП), уровень которого в норме с 11 нед. начинает прогрессивно увеличиваться. Если уровень ХГ повышается после 11 нед. беременности, и при этом отмечается снижение уровня АФП, можно думать о возникновении трофобластической болезни. При этом концентрация ХГ в сыворотке крови в несколько раз выше соответствующей данному сроку нормы.

Среди трофобластических опухолей чрезвычайно редко встречаются опухоли из элементов промежуточного трофобласта: опухоль плацентарного ложа и эпителиоидная трофобластическая опухоль. ТОПЛ характеризуется умеренной секрецией ХГ даже при распространенном процессе и значительным повышением плацентарного лактогена. Это соотношение лежит в основе дифференциальной диагностики. Но наиболее информативным является иммуногистохимическое определение плацентарного лактогена в ткани опухоли.

УЗКТ и определение опухолевого маркера (ХГ) позволяют в ранние сроки после завершения беременности или удаления пузырного заноса диагностировать возникновение злокачественной трофобластической опухоли матки, исключая необходимость повторных диагностических выскабливаний, снижая риск осложнений и метастазирования и улучшая прогноз.

Современная УЗКТ, выполненная трансвагинальным высокочастотным датчиком, позволяет выявить первичную опухоль матки от 0,4 см в диаметре.

Рентгенологическое исследование легких является неотъемлемой частью первичного обследования пациенток при развитии у них трофобластической болезни (FIGO, 2000).

Метастазирование опухолей трофобласта в легкие встречается наиболее часто и составляет до 80%. У части больных с метастазами в легких первичная опухоль матки может не выявляться. В ряде наблюдений метастазы в легких при обычном рентгенологическом исследовании не обнаруживаются, особенно – небольшие очаги, расположенные около диафрагмы, субплеврально, близко к средостению. Выполнение РКТ вносит полную ясность относительно количества, размеров и локализации легочных метастазов.

РКТ - традиционный метод диагностики злокачественных опухолей, обладающий высокой информативностью при диагностике висцеральных метастазов, метастазов в средостении и забрюшинном пространстве, а также в головном мозге. Метод позволяет обнаружить субклинические метастазы опухоли в головном мозге, что прогностически значимо при планировании лечения, оценке эффекта и дальнейшем наблюдении. В соответствии с консенсусом, принятым клиницистами трофобластических центров, выполнение РКТ головного мозга является обязательным у всех больных с высоким риском резистентности трофобластических опухолей с метастатическим поражением легких и другими отдаленными метастазами.

В 2000 г. FIGO приняты современные критерии диагноза «трофобластических новообразований»:

• плато или увеличение уровня бета– ХГ в сыворотке крови после удаления ПЗ в трех последовательных исследованиях в течение 2 нед. (1, 7, 14 дни);
• повышенный уровень ХГ через 6 и более мес. после удаления ПЗ;
• гистологическая верификация опухоли (хориокарцинома, ТОПЛ, ЭТО)

Дополнительные критерии:

• визуализация при УЗКТ первичной опухоли матки у больных после удаления ПЗ, завершения беременности (что соответствует повышенному уровню ХГ);
• визуализация метастазов опухоли у больных, перенесших ПЗ, с беременностью в анамнезе (соответствует повышенному уровню ХГ);

Самым ранним признаком развития трофобластической опухоли является увеличение сывороточного уровня бета–ХГ при динамическом контроле у пациенток с беременностью в анамнезе. Всем женщинам с различными нарушениями менструального цикла и беременностью в анамнезе следует определять сывороточный уровень ХГ. У молодых пациенток с метастазами неясной этиологии необходимо исследовать сывороточный уровень ХГ.

Для диагностики метастазов трофобластической опухоли в 2000 г. FIGO совместно с ВОЗ были рекомендованы следующие методы:

1. рентгенография или РКТ исследование органов грудной полости для выявления метастазов в легких;
2. РКТ или УЗКТ для выявления метастазов в печени и других органах брюшной полости и забрюшинного пространства;
3. МРТ или РКТ для диагностики церебральных метастазов.

Первичное обследование больных с трофобластическими опухолями включает:

• определение уровня сывороточного ХГ;
• гинекологический осмотр;
• УЗКТ органов малого таза;
• рентгенологическое исследование легких.

При метастатическом поражении легких дополнительно выполняются:

• РКТ головного мозга с контрастированием;
• УЗКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

При метастатическом поражении головного мозга выполняется:

• МРТ головного мозга с контрастированием.

При высоком уровне ХГ и отсутствии визуализируемой опухоли:

• РКТ легких.

Оптимальный план обследования больных и мониторинга в процессе лечения и после наступления ремиссии представлен в табл. 1.

Таблица 1.
План первичного обследования больных с трофобластическими опухолями и мониторинга в процессе лечения и в период ремиссии.

*у больных с IV стадией болезни – контроль ХГ 1 раз в 2–3 месяца в течение 2 лет;
**острые боли в животе, кровотечение во время химиотерапии;
***у больных с метастазами в легкие размером 5 см и более, с массивными метастазами, расположенными субплеврально – 1 раз в месяц.

Новая классификация трофобластических новообразований объединяет стадирование опухолевого процесса и шкалу факторов риска развития резистентности опухоли (табл. 2).

Таблица 2.
Классификация трофобластических новообразований (объединенная классификация FIGO и ВОЗ, 2000).

* интервал между окончанием предыдущей беременности и началом химиотерапии;
** низкий уровень ХГ может быть при трофобластической опухоли на месте плаценты.

При сумме баллов 6 и менее риск развития резистентности опухоли расценивается как низкий, 7 и более баллов – высокий.

Планирование лечения больных ЗТО. Лечение больных с трофобластическими опухолями следует проводить в специализированной клинике, располагающей всеми современными возможностями диагностики, а главное – опытом успешного лечения таких больных. Лечение всегда начинается со стандартной химиотерапии I линии (табл. 3), режим которой определяется степенью риска возникновения резистентности опухоли по шкале FIGO (табл. 2). Пациенткам, получавшим ранее нестандартные режимы химиотерапии, после оценки степени риска следует обязательно начать стандартную химиотерапию. Кровотечение из опухоли не является противопоказанием к началу химиотерапии, которую необходимо проводить параллельно с интенсивной гемостатической терапией.

Таблица 3.
Стандартная химиотерапия трофобластических опухолей.

*лечение проводится до нормализации уровня ХГ, затем дополнительно 3 профилактических курса в аналогичном режиме; **лечение в 1-2 дни проводится с обязательной гидратацией до 2-х литров, трансфузией раствора гидрокарбоната натрия и противорвотной терапией.

Наблюдение в процессе химиотерапии. Динамика опухолевого процесса оценивается с помощью ХГ еженедельно, общий анализ крови выполняется также еженедельно, биохимический анализ крови и общий анализ мочи – 1 раз в 2 недели; дополнительные исследования при эффективном лечении (УЗКТ, рентгенологическое исследование и др.) выполняются только по показаниям. Эффективным считается лечение, при котором наблюдается прогрессивное снижение уровня ХГ. Лечение проводится до нормализации уровня ХГ с обязательными последующими 3 курсами профилактической химиотерапии в аналогичном режиме либо до появления признаков резистентности опухоли.

Развитие резистентности трофобластических опухолей к стандартной химиотерапии I линии наблюдается в 11-24% случаев, при этом частота излечения больных с резистентными опухолями не превышает 50-75%. По данным гинекологического отделения ГУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, эти показатели составили соответственно 12% и 80%.

Основными причинами резистентности трофобластических опухолей являются:

• неадекватное планирование химиотерапии I линии;
• нарушение режима стандартной химиотерапии (уменьшение дозы препаратов, увеличение интервалов между курсами, необоснованное сокращение продолжительности химиотерапии);
• необоснованная смена режимов химиотерапии;
• отказ от профилактических курсов химиотерапии;
• биологические особенности опухоли (редко).

Первыми признаками возникновения резистентности ЗТО являются:

• увеличение уровня ХГ во время или в течение 6 мес. после окончания химиотерапии, зафиксированное при 3 последовательных исследованиях в течение 10 дней;
• плато или снижение уровня ХГ менее 10%, зафиксированное при 3 последовательных исследованиях в течение 10 дней.

Тактика врача при выявлении резистентности опухоли. Обследование и лечение больных с резистентной трофобластической опухолью должно проводиться только в специализированной клинике, имеющей необходимое оснащение и опыт лечения таких больных. При выявлении опухоли, резистентной к химиотерапии I линии, следует выполнить повторное обследование (табл. 1) для уточнения распространения болезни и оценки риска по шкале FIGO (табл. 2), на основании чего произвести смену режима химиотерапии. Химиотерапия II линии в настоящее время также стандартизована (табл. 3):

• больным с низким риском при сумме баллов ≤7 назначается дактиномицин, при сумме баллов >7 – режим ЕМА-СО;
• больным с высоким риском в качестве II линии химиотерапии (после режима ЕМА-СО) мы рекомендуем схему ЕМА-СЕ, при невозможности ее проведения – комбинацию ЕР.

Химиотерапия II линии продолжается до нормализации уровня ХГ с последующими 3 курсами профилактической терапии в прежнем режиме либо до первых признаков развития резистентности (плато или увеличение ХГ).

Возможность хирургического удаления резистентных опухолевых очагов должна всегда рассматриваться, т.к. шансы на излечение больных после неэффективной химиотерапии II линии значительно убывают.

Показаниями к хирургическому лечению являются:

• угрожающее жизни кровотечение из первичной опухоли или метастаза;
• перфорация опухолью стенки матки;
• резистентность первичной опухоли к стандартной химиотерапии I и II линий при отсутствии отдаленных метастазов;
• резистентность метастазов (при отсутствии первичной опухоли) в случае технической возможности одномоментного удаления всех резистентных очагов.

Хирургическое лечение должно выполняться в специализированной онкологической клинике. Пациентка должна быть тщательно обследована, включая выполнение МРТ головного мозга (при диссеминированной опухоли); в день операции следует определить уровень ХГ с последующим контролем его еженедельно. В послеоперационном периоде (не позднее 7-ых суток) необходимо решить вопрос о проведении адекватной химиотерапии (с учетом уровня ХГ и данных контрольного обследования).

Оптимальным объем операции являются:

• органосохраняющая гистеротомия с иссечением опухоли в пределах здоровых тканей у больных репродуктивного возраста;
• резекция пораженного органа с резистентным метастазом в пределах здоровых тканей (возможно – эндоскопическим путем).

Пациентки с церебральными метастазами потенциально излечимы как с помощью только химиотерапии, так и при комбинированном применении химиотерапии и облучения. Лечение больных с церебральными метастазами должно проводиться только в условиях специализированной онкологической клиники, располагающей современными диагностическими возможностями и опытом лечения таких больных, и базироваться на следующих принципах:

• первичное обследование больных с метастазами трофобластической опухоли в легких должно обязательно включать УЗКТ брюшной полости, забрюшинного пространства, РКТ с контрастированием или МРТ головного мозга;
• лечение больных с метастазами в головном мозге следует всегда начинать с химиотерапии стандартным режимом ЕМА-СО (на фоне дегидратационной терапии);
• в процессе химиотерапии следует осуществлять постоянный мониторинг проявлений болезни. При нарастании уровня ХГ в период химиотерапии необходимо в течение 1-3 дней провести тщательное обследование для оценки клинической ситуации и своевременной выработки тактики лечения.
• лечение резистентной опухоли планируется в зависимости от клинической ситуации и распространении опухолевого процесса. Оно должно включать, прежде всего, химиотерапию II линии (ЕМА-СЕ, ЕР). Возможности лучевой терапии или хирургического удаления резистентных церебральных метастазов следует рассматривать индивидуально. Учитывая быстрое метастазирование резистентной опухоли в головной мозг, проведение лучевой терапии, на наш взгляд, целесообразно лишь с паллиативной целью, поскольку прогноз в этих ситуациях определяется прогрессированием резистентной опухоли в легких;
• при наличии солитарных метастазов резистентной трофобластической опухоли в головном мозге как единственного проявления болезни следует рассматривать возможность облучения или хирургического удаления опухоли, что может дать больной дополнительный шанс к выздоровлению. Вопрос о проведении послеоперационной химиотерапии решается с учетом последующей динамики уровня ХГ;
• по достижении ремиссии после профилактических курсов химиотерапии пациентки должны подвергаться тщательному мониторингу (табл. 1). Минимальная продолжительность контрацепции – 2 года от окончания лечения.

Фертильность пациенток, подвергшихся химиотерапии по поводу трофобластических опухолей. Абсолютное большинство исследователей считают, что у молодых пациенток возможность деторождения сохраняется, а число аномальных беременностей при этом не выше, чем в популяции. Данные последних лет свидетельствуют о том, что безопасным сроком (в отношении аномалий развития) для наступления беременности и вынашивания здорового ребенка является 12 месяцев от окончания последнего курса химиотерапии. Не выявлено зависимости между проведенной химиотерапией и последующим бесплодием.

В заключение приводим результаты лечения больных ЗТО в гинекологическом отделении ГУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН (1996-2004 гг.). Лечение получали 124 пациентки в возрасте от 15 до 57 лет (средний возраст – 31 год). Интервал от завершения беременности до манифестации болезни варьировал от 1 до 19 мес., в 3 наблюдениях составлял 7,12 и 19 лет. 22 (18%) пациентки ранее подверглись хирургическим вмешательствам различного объема (10 из них выполнена гистерэктомия). 27 (22%) пациенток ранее получали нестандартную химиотерапию, которая оказалась неэффективной.

Лечение 123 пациенток в нашей клинике было начато с химиотерапии стандартными режимами, 1 пациентке выполнено только успешное хирургическое удаление резистентных метастазов в легких. Характеристика больных и результаты лечения представлены в табл. 4, 5, 6.

Таблица 4.
Распределение больных трофобластическими опухолями, получавших лечение в ГУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, по стадиям FIGO.

Таблица 5.
Морфологические варианты трофобластических опухолей.

Таблица 6.
Результаты лечения 124 больных трофобластическими опухолями.

Термин трофобластическая болезнь предложен научной группой ВОЗ и объединяет все "трофобластические опухоли матки" — пузырный занос (ПЗ), деструирующий пузырный занос (ДПЗ) и хорионэпителиому (ХЭ). Все они сходны по происхождению (пролиферативные аномалии трофобласта), гистологической структуре и особенностям метастазирования. В таком порядке мы их и рассмотрим.
Трофобластическая болезнь (ТБ) — это одно из наиболее серьезных осложнений беременности, угрожающее здоровью больной и приводящее к гибели плода.
О пузырном заносе знали еще в глубокой древности: Гиппократ, Аристотель, Гален подразумевали под ним перерожденное абортивное яйцо.
Еще в первом веке нашей эры Аретей Коппадекийский писал, что иногда к хориону бывают подвешены пузырьки, которые содержат воду. Некоторые ученые тех времен считали, что они представляют собой плодные яйца на ранних стадиях развития. На этом, видимо, и основывается сообщение P. Findley (1746) о том, что графиня Хатенау родила одновременно 365 зародышей (вероятно, у нее имел место ПЗ).
В XVIII веке пузырный занос рассматривали как плаценту, превратившуюся в пузырьки. S. Girse (1847) рассматривал ПЗ как физиологическую гиперплазию ткани со вторичным отеком. Ввиду больших разногласий о сущности данного заболевания Парижским Анатомическим Обществом была создана специальная комиссия, пришедшая к выводу, что ПЗ представляет собой мик-соматозное перерождение ворсин хориона. R. Wirhow (1853) не связывал этот процесс с изменениями в сосудах, а считал его настоящей опухолью.
В 1895 г. F. Marschand, а в 1897 г. L. Fraencel независимо друг от друга уточнили патогистологический характер ПЗ. Его причиной они видели гиперплазию хориального эпителия, а не изменение соединительной стромы ворсинок.
В 1910 г. J.P. Ewing подразделил опухоли трофобласта на три вида: пузырный занос, деструирующую хориоаденому и хориокарциному. Он считал, что деструирующая хориоденома является доброкачественной опухолью. Это была первая классификация трофобластических новообразований. В дальнейшем А.Т. Hertig и Н. Mansell (1956) предложили свою, более клинически адаптированную классификацию ТБ, согласно которой различали ПЗ "очевидно доброкачественный", "потенциальный злокачественный" с умеренно выраженной гиперплазией и анаплазией и "очевидно злокачественный" ПЗ со значительной гиперплазией и анаплазией хориального эпителия (Григорова Т.М., 1985).
На сегодня номенклатура ТБ достаточно разнообразна и окончательно не определена. Так, ДПЗ часто фигурирует в литературе под различными синонимами: пенетрирующий, инвазивный; злокачественный внутренний хориоэ-пителиоз; ворсистая хориокарцинома; деструктивный пузырный занос. В зарубежной литературе чаще применяется термин chorioadenoma destruens, а в отечественной — разрушающий (деструирующий) пузырный занос.
Наиболее приемлемой, как для науки, так и с практической точки зрения, является Международная классификация ВОЗ (1975), дополненная рекомендациями Международного комитета по изучению трофобластических опухолей (1976), согласно которой различают: стадию 0 — ПЗ (А — с низким риском, В — с высоким риском озлокачествления); стадию I — опухоль в пределах матки; стадию II — метастазы в органах малого таза и во влагалище; стадию III — метастазы в легкие; стадию IV — отдаленные метастазы в мозг, печень и другие органы).

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 699 | Нарушение авторских прав