АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

МІТОХОНДРІАЛЬНІ ХВОРОБИ

Прочитайте:
  1. II ОБ’ЄМ ТА ПРАВИЛА ОФОРМЛЕННЯ ІСТОРІЇ ХВОРОБИ
  2. II. Хвороби кістково-суглобової системи
  3. II. Хвороби щитоподібної залози
  4. III. Хвороби гіпофіза, парашитоподібної і надниркових залоз
  5. IV СХЕМА ОФОРМЛЕННЯ ІСТОРІЇ ХВОРОБИ З КУРСУ АКУШЕРСТВА, ГІНЕКОЛОГІЇ ТА БІОТЕХНОЛОГІЇ РОЗМНОЖЕННЯ ТВАРИН
  6. Вкажіть хвороби (синдроми), обумовлені змінами структури та кількості хромосом
  7. Грип та інші гострі респіраторні хвороби
  8. Дитина віком 12 років захворіла гостро. На початку хвороби підвищилася температура тіла до
  9. Ендемічні хвороби та їхня характеристика
  10. За лептоспірозу на початку розвитку хвороби збудник переважно розмножуються

Генетична програма організму записана послідовністю нуклеотидів в ДНК, що локалізується не тільки в хромосомах ядра, але й у цитоплазмі кожної клітини — в хромосомі мітохондрій. Код мітохондрій дещо відрізняється від того, що існує при записі в ДНК ядра, і був описаний у попередніх розділах. Гени, розташовані в ДНК мітохондрій, успадковуються не за законами Менделя, а шляхом прямого розподілу мітохондрій між новими клітинами разом з цитоплазмою під час мітозу.

Мітохондрії — це енергетичні системи клітин, ДНК яких називають М-хромосомою, або 25-ою хромосомою. Мітохондрії реплікуються незалежно від хро­мосом ядра, вони присутні в цитоплазмі у великій кількості (ампліфіковані). Організм може бути гомохондріальним або гетерохондріальним залежно від того, однакові чи різні мітохондрії існують у цитоплазмі його клітин.

Енергетичні потреби клітин забезпечуються за допомогою гліколізу чи окислювально-відновлювальних процесів. Останні здійснюються за рахунок роботи 60 генів (5 комплексів) дихального ланцюга мітохондрій, тільки 13 з яких локалізуються в М-хромосомі, інші — ядерні гени; між усіма генами існує тісний, добре ско­регований взаємозв'язок. Генна карта М-хромосоми наведена на рис. 13.

Будь-яке порушення в генах дихального ланцюга супроводжується розвитком спадкової патології, а саме мітохондріальних хвороб. Мутації в генах, розташованих в ядерних хромосомах, є також причиною мітохондріальних хвороб, що успадковуються за законами Менделя.

Якщо ушкоджені гени М-хромосом, — виникають хвороби з цитоплазматичною (материнською) успадкованістю, бо велику цитоплазму з мітохондріями мають лише яйцеклітини. Тобто, в цьому випадку хворобу передають тільки жінки, але хворіють особи обох статей. Можливі спорадичні випадки мітохондріальних хвороб, нові мутації в ядерних, чи мітохондріальних генах. Ушкодження генів мітохондрій соматичних клітин може відбутися в окремих тканинах чи органах і викликати патологію з переважним ураженням певного органу.

Генетична класифікація мітохондріальних хвороб базується на їх розподілі по групах за умовами успадкування:

1.Дефекти ядерної ДНК, різні мутації, що зумовлюють:

а) дефекти транспорту субстрату;

б) дефекти утилізації субстрату;

в) дефекти ферментів циклу Кребса;

г) дефекти процесів окислювання-фосфорилування;

д) дефекти дихального ланцюга;

е) дефекти постачання білків.

2. Дефекти мітохондріальної ДНК:

а) спорадичні масштабні перебудови;

б) точкові мутації в структур­них генах;

в) точкові мутації в генах, що взаємодіють зі структурними генами.

3. Дефекти міжгеномних сигналів:

а) аутосомно-домінантні множинні делеції мітохондріальної ДНК;

б) аутосомно-рецесивне пригнічення функції мітохондріальної ДНК.

4. Набуті пошкодження мітохондріальної ДНК під впливом дії шкідливих чинників:

а) токсинів, наприклад 1-метил-4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридин;

б) ліків, наприклад зидовудин (АZТ) і в) процесу старіння.

До спорадичних випадків мітохондріальних хвороб, в основі яких лежать поодинокі делеції чи інсерції в деяких генах, належать синдром Кірнса—Сейра (офтальмоплегія, пігментна дегенерація сітківки, кардіоміопатія, порушення піруват- та лактат-метаболізму, можлива інсерція вірусу); церебральна прогресуюча екстернальна офтальмоплегія (СРЕО); синдром Пірсона.

Серед мітохондріальних хвороб з материнським типом успадкування розрізняють синдроми: МЕRRF (міоклональна епілепсія, ураження м'язових волокон, точкова мутація в гені лізинової тРНК); МЕLAS (мітохондріальна енцефаломіопатія з лактат-ацидозом та нападоподібним перебігом, точкова мутація в гені лейцинової тРНК); міокардіопатія, атаксія-сліпота (точкова мутація в гені АТФ-ази 6); 1.LНОN (Лебера спадкова атрофія зорових нервів, декілька точкових мутацій в генах І комплексу дихального ланцюга (NADH dehydrogenase). Всі описані мутації змінюють гени, що розташовані в мітохондріях.

Менделюючі мітохондріальні хвороби представлені аутосомно-домінантною та аутосомно-рецесивною формами церебральної прогресуючої офтальмоплегії, рецидивуючою міоглобінурією (множинні делеції в генах, що пра­цюють у клітинах м'язів) та нападами лактат-ацидозу (множинні делеції в генах, що працюють в клітинах м'язів та лімфоцитах). Поряд з цими якісними порушеннями спостерігається також тканеспецифічне зменшення кількості мітохондрій, що призводить до розвитку міопатії — нефропатії або гепатопатії, або енцефаломіопатії.

Головними клінічними та біохімічними ознаками мітохондріальних хвороб є міопатії (енцефаломіопатії, кардіоміопатії), втрата зору за рахунок пігментного ретиніту, чи атрофії зорового нерва, пору­шення метаболізму пірувату та лактату, ферментів комплексів дихального ланцюга.

Діагностика мітохондріальних хвороб починається зі звичного для лікаря-генетика етапу складання родоводу та його аналізу для визначення типу успадкування патології в родині. Наступним — є клінічне обстеження хворого та членів його сім'ї, лабораторні аналізи стану метаболізму у хворого: визначення органіч­них кислот, амінокислот та карнітину у крові, у добовій сечі та цереброспінальній рідині (в залежності від клінічної ситуації). Результати цього обстеження визначають необхідність у наступному етапі дослід­жувати кров (прямий аналіз для визначення мутацій у мітохондріальній ДНК) чи матеріал біопсії м'язів: гістохімія та електронна мікроскопія (кількість та струк­тура мітохондрій, їх функція), біохімічне дослідження дефектів окислювання-фосфорилування (у свіжих зраз­ках біопсійного матеріалу) та аналіз ДНК мітохондрій.

Знання етіопатогенетичних механізмів мітохондріальних хвороб відкриває нові можливості їх специфі­чного лікування. Так, при лактат-ацидозі в залежності від первинного дефекту з успіхом використовуються різні підходи:

Аналіз мітохондріальної ДНК використовується також для встановлення спорідненості людей по материнській лінії. Так, з його допомогою були одержані вичерпні докази щодо царського походження розстріляних більшовиками в 1918 р. членів родини російського царя Миколи II шляхом порівняння ДНК мітохондрій клітин з ексгумованих останків і живих родичів царя за материнською лінією (рис. 14). Таким чином, вперше була продемонстрована наявність гетеромітохондріальності та нової точкової мутації (заміна пар основ) у мітохондріальній ДНК жіночої яйцеклітини.


Дата добавления: 2015-12-16 | Просмотры: 565 | Нарушение авторских прав







При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.009 сек.)