МІТОХОНДРІАЛЬНІ ХВОРОБИ
Генетична програма організму записана послідовністю нуклеотидів в ДНК, що локалізується не тільки в хромосомах ядра, але й у цитоплазмі кожної клітини — в хромосомі мітохондрій. Код мітохондрій дещо відрізняється від того, що існує при записі в ДНК ядра, і був описаний у попередніх розділах. Гени, розташовані в ДНК мітохондрій, успадковуються не за законами Менделя, а шляхом прямого розподілу мітохондрій між новими клітинами разом з цитоплазмою під час мітозу.
Мітохондрії — це енергетичні системи клітин, ДНК яких називають М-хромосомою, або 25-ою хромосомою. Мітохондрії реплікуються незалежно від хромосом ядра, вони присутні в цитоплазмі у великій кількості (ампліфіковані). Організм може бути гомохондріальним або гетерохондріальним залежно від того, однакові чи різні мітохондрії існують у цитоплазмі його клітин.
Енергетичні потреби клітин забезпечуються за допомогою гліколізу чи окислювально-відновлювальних процесів. Останні здійснюються за рахунок роботи 60 генів (5 комплексів) дихального ланцюга мітохондрій, тільки 13 з яких локалізуються в М-хромосомі, інші — ядерні гени; між усіма генами існує тісний, добре скорегований взаємозв'язок. Генна карта М-хромосоми наведена на рис. 13.
Будь-яке порушення в генах дихального ланцюга супроводжується розвитком спадкової патології, а саме мітохондріальних хвороб. Мутації в генах, розташованих в ядерних хромосомах, є також причиною мітохондріальних хвороб, що успадковуються за законами Менделя.
Якщо ушкоджені гени М-хромосом, — виникають хвороби з цитоплазматичною (материнською) успадкованістю, бо велику цитоплазму з мітохондріями мають лише яйцеклітини. Тобто, в цьому випадку хворобу передають тільки жінки, але хворіють особи обох статей. Можливі спорадичні випадки мітохондріальних хвороб, нові мутації в ядерних, чи мітохондріальних генах. Ушкодження генів мітохондрій соматичних клітин може відбутися в окремих тканинах чи органах і викликати патологію з переважним ураженням певного органу.
Генетична класифікація мітохондріальних хвороб базується на їх розподілі по групах за умовами успадкування:
1.Дефекти ядерної ДНК, різні мутації, що зумовлюють:
а) дефекти транспорту субстрату;
б) дефекти утилізації субстрату;
в) дефекти ферментів циклу Кребса;
г) дефекти процесів окислювання-фосфорилування;
д) дефекти дихального ланцюга;
е) дефекти постачання білків.
2. Дефекти мітохондріальної ДНК:
а) спорадичні масштабні перебудови;
б) точкові мутації в структурних генах;
в) точкові мутації в генах, що взаємодіють зі структурними генами.
3. Дефекти міжгеномних сигналів:
а) аутосомно-домінантні множинні делеції мітохондріальної ДНК;
б) аутосомно-рецесивне пригнічення функції мітохондріальної ДНК.
4. Набуті пошкодження мітохондріальної ДНК під впливом дії шкідливих чинників:
а) токсинів, наприклад 1-метил-4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридин;
б) ліків, наприклад зидовудин (АZТ) і в) процесу старіння.
До спорадичних випадків мітохондріальних хвороб, в основі яких лежать поодинокі делеції чи інсерції в деяких генах, належать синдром Кірнса—Сейра (офтальмоплегія, пігментна дегенерація сітківки, кардіоміопатія, порушення піруват- та лактат-метаболізму, можлива інсерція вірусу); церебральна прогресуюча екстернальна офтальмоплегія (СРЕО); синдром Пірсона.
Серед мітохондріальних хвороб з материнським типом успадкування розрізняють синдроми: МЕRRF (міоклональна епілепсія, ураження м'язових волокон, точкова мутація в гені лізинової тРНК); МЕLAS (мітохондріальна енцефаломіопатія з лактат-ацидозом та нападоподібним перебігом, точкова мутація в гені лейцинової тРНК); міокардіопатія, атаксія-сліпота (точкова мутація в гені АТФ-ази 6); 1.LНОN (Лебера спадкова атрофія зорових нервів, декілька точкових мутацій в генах І комплексу дихального ланцюга (NADH dehydrogenase). Всі описані мутації змінюють гени, що розташовані в мітохондріях.
Менделюючі мітохондріальні хвороби представлені аутосомно-домінантною та аутосомно-рецесивною формами церебральної прогресуючої офтальмоплегії, рецидивуючою міоглобінурією (множинні делеції в генах, що працюють у клітинах м'язів) та нападами лактат-ацидозу (множинні делеції в генах, що працюють в клітинах м'язів та лімфоцитах). Поряд з цими якісними порушеннями спостерігається також тканеспецифічне зменшення кількості мітохондрій, що призводить до розвитку міопатії — нефропатії або гепатопатії, або енцефаломіопатії.
Головними клінічними та біохімічними ознаками мітохондріальних хвороб є міопатії (енцефаломіопатії, кардіоміопатії), втрата зору за рахунок пігментного ретиніту, чи атрофії зорового нерва, порушення метаболізму пірувату та лактату, ферментів комплексів дихального ланцюга.
Діагностика мітохондріальних хвороб починається зі звичного для лікаря-генетика етапу складання родоводу та його аналізу для визначення типу успадкування патології в родині. Наступним — є клінічне обстеження хворого та членів його сім'ї, лабораторні аналізи стану метаболізму у хворого: визначення органічних кислот, амінокислот та карнітину у крові, у добовій сечі та цереброспінальній рідині (в залежності від клінічної ситуації). Результати цього обстеження визначають необхідність у наступному етапі досліджувати кров (прямий аналіз для визначення мутацій у мітохондріальній ДНК) чи матеріал біопсії м'язів: гістохімія та електронна мікроскопія (кількість та структура мітохондрій, їх функція), біохімічне дослідження дефектів окислювання-фосфорилування (у свіжих зразках біопсійного матеріалу) та аналіз ДНК мітохондрій.
Знання етіопатогенетичних механізмів мітохондріальних хвороб відкриває нові можливості їх специфічного лікування. Так, при лактат-ацидозі в залежності від первинного дефекту з успіхом використовуються різні підходи:
Аналіз мітохондріальної ДНК використовується також для встановлення спорідненості людей по материнській лінії. Так, з його допомогою були одержані вичерпні докази щодо царського походження розстріляних більшовиками в 1918 р. членів родини російського царя Миколи II шляхом порівняння ДНК мітохондрій клітин з ексгумованих останків і живих родичів царя за материнською лінією (рис. 14). Таким чином, вперше була продемонстрована наявність гетеромітохондріальності та нової точкової мутації (заміна пар основ) у мітохондріальній ДНК жіночої яйцеклітини.
Дата добавления: 2015-12-16 | Просмотры: 565 | Нарушение авторских прав
|