АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Дефекты гена

Описано около 5 000 тыс. наследуемых заболеваний (дефекты одного гена — моногенные болезни) с различным типом наследования: аутосомный доминантный —Â, аутосомный рецессивный — r, À — сцепленный с полом (точнее с Х- или с Y-хромосомой).

Аутосомно - доминантные синдромы обычно (хотя и не всегда) — результат мутации гена, кодирующего конкретный белок. Каждый ребёнок при одном больном родителе имеет 50% риск унаследовать заболевание. Обычно мутантный ген наследуется от одного из родителей, но иногда это может быть первым случаем проявления аутосомно-доминантного заболевания в данной семье — новая мутация, произошедшая в яйцеклетке или сперматозоиде.

· Индивидуальная вариабельность проявления — характерный признак экспрессии мутантного гена. Например, поликистоз почек у одних больных проявляется ранней почечной недостаточностью, в то время как у других и в том же возрасте — только гипертензией при сохранении нормальной функции почек.

· Плейотропность. Мутантный доминантный ген обычно оказывает влияние на несколько тканей или систем органов.

· Методы диагностики

à Анализ сцепления. Многие рестрикционные фрагменты (РФ) располагаютсяблизко от исследуемого гена в той же хромосоме и сегрегируют вместе с геном, чтопозволяет провести анализ сцепления. Для большинства заболеваний необходимообследование нескольких членов семьи, включая хотя бы одного больного. Винформативных семьях исследуют ДНК лейкоцитов или фибробластов кожи, атакже амниоциты или клетки ворсин хориона. Под информативными понимаютсемьи, в которых РФ хромосом с мутантным геном отличаются от РФ хромосом снормальным геном, или же такие семьи, в которых РФ у родителей с мутантнымгеном отличаются от РФ родителей без мутантного гена. Семья, в которой у обоихродителей РФ одинаковы, не является информативной. Анализ сцепления можетбыть использован при некоторых наследуемых заболеваниях (например, хореяХантингтона, кистозный фиброз, мышечная дистрофия Дюшенна). В связи срасшифровкой многих мутаций генов кистозного фиброза и дистрофина,соответственно приводящих к развитию муковисцидоза и мышечной дистрофии,диагностику этих заболеваний в настоящее время проводят преимущественно прямым определением патологического гена.

à Прямое исследование ДНК значительно упрощает диагностику моногенныхзаболеваний даже в тех случаях, когда ген не идентифицирован; благодаряиспользованию рестрикционных эндонуклеаз и технологии рекомбинантной ДНК,стало возможным выявлять полиморфизм длины рестрикционных фрагментов,что позволяет обнаруживать аномальные гены. При некоторых заболеваниях(например, при серповидно-клеточной анемии) генетический анализ позволяет припомощи комплементарных ДНК–зондов напрямую выявить патологический ген. Вэтих случаях отпадает необходимость обследования других членов семьи.

· Синдром Марфана встречается с частотой 1 на 20 000 новорождённых. Причина — мутация гена фибриллина, структурного белка соединительной ткани. Характерны нарушения обмена кислых мукополисахаридов (гликозаминогликанов) типа хондроитинсерной и гиалуроновой кислот в основном веществе соединительной ткани, что приводит к избыточному накоплению гликозаминогликанов в организме и выделению их с мочой. Нарушен также обмен оксипролина — существенного компонента коллагена.

Аутосомно - рецессивные заболевания проявляются только у гомозигот, когда мутация затрагивает оба аллеля. Многие заболевания этого типа появляются в результате мутации гена, кодирующего фермент. Если мутация затрагивает только один ген из пары, заболевание, как правило, не проявляется или проявляется в стёртой форме, т.к. активность фермента составляет половину от его нормы, чего в большинстве случаев достаточно.

· Тип наследования. Человек с мутацией обоих аллелей гомозиготен по этому гену, а имеющий один мутантный и один нормальный аллель — гетерозиготен по этой паре генов и, как правило, не имеет клинических признаков синдрома.

· Риск передачи. Если оба родителя ребёнка с аутосомно-рецессивным синдромом гетерозиготны по данному гену, каждый ребёнок у этой пары имеет риск проявления заболевания — 25%.

· Кистозный фиброз (муковисцидоз) — наиболее распространённое аутосомно-рецессивное заболевание среди жителей Северной Европы. Частота болезни — 1 на 2000 новорождённых.

à Этиология. Дефект мембранного транспорта хлоридов приводит к нарушению секреции в дыхательных путях и пониженной экзокринной функции поджелудочной железы. Мутантный ген локализован в хромосоме 7q.

à Диагностика. Повышенная концентрация Cl^– в поте больных, соответствующая клиника. ДНК–зонды позволяют идентифицировать 70% мутантных генов. В остальных случаях проводят анализ генетического сцепления.

· Врождённые нарушения обмена веществ, как правило, — аутосомно-рецессивные заболевания, хотя некоторые их них наследуются как сцепленные с полом (например, недостаточность орнитинтранскарбоксилазы). Синдромы развиваются вследствие нарушений структуры или функции фермента или белков, транспортирующих метаболиты в клетку через клеточную мембрану. Метаболические врождённые нарушения могут сочетаться с избыточным накоплением вещества–предшественника, его токсических метаболитов или с дефицитом веществ, необходимых для нормального метаболизма. Отдельные метаболические нарушения встречаются редко, но они оказывают значительное влияние на физическое, интеллектуальное и психическое развитие. Определённые этнические группы имеют повышенный риск специфических метаболичeских нарушений (например, болезнь Тэя–Сакса часто встречается в популяции евреев Ашкенази и канадцев французского происхождения). Наиболее частые заболевания приведены в таблице 1-4.

Таблица 1-4. Примеры моногенных болезней

à Нарушения обмена аминокислот и органических кислот. При заболеваниях этойгруппы происходит блокада метаболизма, в результате накапливается субстратфермента и/или его предшественники. Не менее важно отсутствие продуктовферментной реакции. Диагностика: определение концентрации аминокислот,органических кислот и их метаболитов в моче или плазме крови.

Ä Фенилкетонурия — наиболее распространённое и изученное нарушение обмена аминокислот; частота — 1 на 12 000 новорождённых. Недостаточность фенилаланингидроксилазы нарушает превращение фенилаланина в тирозин, что приводит к накоплению токсических метаболитов — фенилацетата и фенилацетоуксусной кислоты. Профилактика задержки развития интеллекта осуществляется ранней диагностикой и назначением диеты с ограничением потребления продуктов, содержащих фенилаланин. Обязательны тесты, идентифицирующие детей с фенилкетонурией.

Ä Гомоцистинурия. Распространённость по наиболее частой форме — 1 на 100 000 живорождённых детей. Суммарная частота всех форм — значительно больше. Недостаточность цистатион синтетазы приводит к накоплению гомоцистина, экскретируемого с мочой. Возможен также дефицит 5-метилтетрагидрофолата.

Ä Изовалериановая ацидемия — недостаточность изовалерил-КоА дегидрогеназы, осуществляющей окислительное декарбоксилирование лейцина.

à Нарушения обмена аммониевых соединений встречаются с частотой 1 на 50 000 новорождённых, характерны нарушения в цикле мочевины и гипераммониемия.

Ä Дефицит орнитинкарбамоилтрансферазы — нарушение метаболизма в цикле мочевины.

Ä Другие нарушения цикла мочевины (например, цитруллинемия, аргининосукцинатная ацидурия, недостаточность карбамоилфосфатсинтетазы) по клиническому течению похожи на недостаточность орнитинкарбамоилтрансферазы.

à Нарушения метаболизма углеводов

Ä Галактоземия — тяжёлое врождённое нарушение обмена углеводов. Причина — недостаточность галактозо-1-фосфат–уридин–трансферазы, нарушено превращение галактозо-1-фосфата в глюкозо-1-фосфат.

Ä Гликогенозы (болезни накопления гликогена) — группа врождённых заболеваний, развивающихся при недостаточности ряда ферментов, в результате чего в тканях происходит накопление гликогена.

Сцепленные с Х - хромосомой дефекты. Эти заболевания возникают, когда мальчик наследует от матери мутантный ген Х-хромосомы. Наиболее распространённые заболевания этой группы: гемофилия типа А, цветовая слепота (дальтонизм), мышечная дистрофия Дюшенна.

· Наследование. Риск заболевания зависит от того, кто из родителей (отец или мать) имеет аномальный ген.

à Если мать — носитель дефектного гена, существует 50% риска передачи этого гена каждому ребёнку. Мать гетерозиготна по данному гену, т.к. имеет две Х-хромосомы: одну с нормальным, другую с мутантным геном. У неё, скорее всего, неполная форма заболевания (согласно гипотезе Лайон, в каком-либо клеточном клоне транскрибируются гены дефектной Х-хромосомы). Таким образом, каждая девочка имеет 50% риска стать носителем, а мальчик — 50% риска быть поражённым. Больной мальчик гемизиготен по данному гену, т.к. он имеет единственную Х-хромосому с аномальным геном.

à Аномальный ген отца может быть передан только дочерям, т.е. все его дочери станут носителями. Так как Y-хромосома интактна, то все его сыновья будут здоровы.

· Синдром ломкой Х-хромосомы — довольно частая причина умственной отсталости.

à Распространённость. Х-сцепленная форма умственной отсталости встречается у одного из 1000 мужчин и у 40% из них обнаруживается так называемая ломкая Х-хромосома. У некоторых женщин с умственной отсталостью также имеется ломкая Х-хромосома.

à Диагноз ставят на основании выявления хромосомного маркёра (т.н. хрупкий участок на дистальном конце длинного плеча Х-хромосомы). Для обнаружения маркёра лимфоциты больного культивируют в среде без фолиевой кислоты. Так как синдром встречается часто, то все дети с умственной отсталостью неясной этиологии должны пройти обследование с целью выявления ломкой Х-хромосомы.

· Дефицит орнитинкарбамоилтрансферазы вызывает нарушение метаболизма аммониевых соединений. При этом заболевании страдают мальчики, а более трети девочек-носителей имеет отдельные симптомы заболевания (за счёт лайонизации).

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 818 | Нарушение авторских прав