АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Гидровитамины в норме и при патологии

Витамин В₁ (анейрин, антиневритный, тиамин)

Химическая структура тиамина содержит два кольца – пиримидиновое и тиазоловое, соединённые метиленовым мостиком.

У детей младшего возраста он синтезируется микрофлорой кишечника. Взрослым этот незаменимый пищевой фактор поступает с пищей. Витамин В₁ быстро (через 15-30 минут) всасывается в тонком кишечнике при условии нормального состояния слизистой и его двигательной функции. Тиамин депонируется в печени, миокарде, почках, где и активируется. Установлено, что на его молекулу переносится пирофосфатная группировка с последующим образованием тиаминдифосфата (ТДФ, кокарбоксилазы). В головном мозгу действует фермент ТДФ-АТФ-фосфотрансфераза, который фосфорилирует ТДФ до тиаминтрифосфата (ТТФ). Доказано, что наибольшее его количество находится в коре головного мозга, продолговатом мозгу и субталамической области, то есть в зонах, где происходит усиленная возрастная дифференцировка нервной ткани.

Механизм действия

1. ТДФ - катион, который способен сильно поляризовать связь -С-С-, что облегчает её разрыв. Таким образом, ТДФ является коферментом класса лиаз. Например, служит:

а) коэнзимом транскетолазы – ключевого фермента ПФП окисления глюкозы - источника пентоз (рибозо-5-фосфата) для нуклеотидов, а также восстановленного НАД⁺Ф, необходимого для биосинтеза ВЖК, холестерина, дезоксирибонуклеотидов; обеспечения АРЗ; для осуществления микросомального окисления.

б) коферментом мультиэнзимных комплексов, катализирующих окислительное декарбоксилирование альфа-кетокислот (пирувата, альфа-кетоглутарата). Как распад пирувата, так и цикл трикарбоновых кислот являются поставщиками восстановительных эквивалентов, необходимых для запуска ЭТЦ. Продукт первого процесса – ацетил-КоА – используется в синтезе ацетилхолина, ВЖК, холестерина, липидов мембран, в том числе миелиновой оболочки.

2. Присутствие сопряжённой системы в ТДФ обусловливает наличие у него антиоксидантных свойств.

3. ТТФ – специфический макроэрг нервной ткани.

В физиологии и патологии детского возраста общепризнанна роль тиамина как регулятора секреторной, моторной и всасывающей функций желудочно-кишечного тракта. Особенно велико значение витамина в функционировании энергоёмких образований, в первую очередь, в нервной, мышечной тканях.

Гиповитаминозы

Экзогенный гиповитаминоз – болезнь бери – бери (с индийского beri – ножные оковы).

К ранним признакам относят утомляемость, апатию, раздражительность, депрессию, сонливость, расстройства памяти, нарушение концентрации внимания, анорексию, характерный вид языка – суховатый, тёмно-красного цвета, с маловыраженными сосочками. Позднее появляются специфические симптомы: хронический полиневрит с вероятной атрофией, контрактурами и параличами конечностей. У маленьких детей нередко отмечаются плаксивость, плохой сон, гиперстезия (повышенная чувствительность), угасание рефлексов, общая и частичная скованность, а при подъёме температуры - склонность к судорогам и ларингоспазму. У детей школьного возраста наблюдаются нервозность, капризность, иногда вялость, утомляемость, жалобы на боли по ходу нервов, гипотония. При этом могут возникнуть симптомы энцефалопатии Вернике: апатия, спутанность сознания, потеря памяти, атаксия, нистагм, тремор. Страдают также желудочно-кишечный тракт и сердечно-сосудистая система.

Лёгкие формы тиаминовой недостаточности распространены фактически в виде «болезней цивилизации» повсеместно, так как избыточное потребление легкоусвояемых углеводов, характерное для рациона городских жителей многих регионов, повышает потребность в тиамине. Установлено, что кофе ингибирует его всасывание в кишечнике, а в рыбе и морепродуктах высока активность тиаминазы, разрушающей этот витамин.

Эндогенный первичный гиповитаминоз:

а) болезнь Лея – результат блока фермента ТДФ-АТФ-фосфотрансферазы. Подавлено фосфорилирование ТДФ и образование ТТФ, что сказывается на деятельности центральной нервной системы. Появляются признаки функционального поражения черепно-мозговых нервов (глухота, слепота, нистагм, птоз и т.д.);

б) синдром Вернике-Корсакова развивается из-за уменьшенного сродства апофермента транскетолазы к ТДФ. Чаще наблюдается у больных с хроническим алкоголизмом. Основные симптомы: мозжечковая атаксия - нарушение походки, координации движений, а также снижение интеллекта и памяти; страдает ориентировка в пространстве и во времени; характерны апатия, болтливость, неспособность усваивать новую информацию.

Развитие эндогенного вторичного гиповитаминоза новорождённых провоцируется дефицитом тиамина у матери.

Доклинические формы гиповитаминозов В₁ выявляются с помощью достаточно точных биохимических реакций (тест толерантности ПВК).

Гипервитаминоз

У лиц с повышенной чувствительностью к этому незаменимому пищевому фактору даже после однократной инъекции могут развиться различной степени аллергические реакции (вазомоторный ринит, крапивница, отёк Квинке, анафилактический шок).

Суточная потребность: 1,0-1,5 мг; растёт при больших физических нагрузках, во время спортивных тренировок, соревнований, при беременности, лактации, в экстремальных условиях, после оперативных вмешательств на желудочно-кишечном тракте, на фоне пероральной терапии антибиотиками.

Пищевые источники: злаки (их кожура), мука грубого помола, отруби, неочищенный рис, зерновой хлеб, проросшие злаки, гречиха, овсянка, капуста, картофель, морковь, бобовые, орехи, дрожжи, яйца, печень, мясо.

Витамин В₁₂ (антипернициозный, кобаламин)

Единственный металлосодержащий витамин (в его состав входит катион кобальта). Данный незаменимый пищевой фактор частично синтезируется микрофлорой кишечника, но это не покрывает потребности в нём. Различные бактерии и водоросли обладают свойством образовывать кобаламин, отсюда его довольно много в сточных водах, речном иле. В организм человека поступает в основном с пищей животного происхождения. В 1929 г. было установлено, что для его всасывания необходимо наличие белка, который образуется добавочными фундальными клетками слизистой желудка (гастромукопротеид – внутренний фактор Кастла). При взаимодействии с внешним фактором Кастла (витамином В₁₂) возникает комплекс, который предохраняет его от микрофлоры кишечника, обеспечивает абсорбцию и доставку в печень, где частью депонируется.

В плазме крови транспортируется к клеткам-мишеням в комплексе с γ-глобулином (транскобаламином). Экскретируется из организма в составе жёлчи, причём в кишечнике солидная часть витамина реабсорбируется (энтерогепатическая циркуляция), что способствует его сохранению и замедляет развитие гиповитаминоза.

Механизм действия

Описаны следующие активные формы витамина: метилкобаламин (МК) и дезоксиаденозилкобаламин (ДАК, или ДАВ₁₂). Эти коферменты участвуют в двух типах реакций.

1.Метилкобаламин служит энзимом метилфераз, которые катализируют перенос метильных групп (-СН₃):

(липотропный эффект)

а) этаноламин холин ацетилхолин (медиатор)

- СН₃ холинфосфатиды(мембраны)

холинфосфатиды ЛПНП

ЛПОНП

б) норадреналин адреналин (медиатор, гормон)

- СН₃

в)гомоцистеин метионин (липотропный эффект)

- СН₃

г) гуанидинацетат креатин (креатинфосфат – макроэрг)

- СН₃

д) дезоксиуридиндифосфат тимидиндифосфат (ТДФ)

(мононуклеотид в составе ДНК)

- СН₃

2. ДАК входит в состав ферментов, которые ответственны за внутримолекулярный перенос группировок и реакции мутации (мутазы, изомеразы):

Бета-окисление ВЖК

с нечетным количеством атомов «С», Аминокислоты с

разветвленной цепью

Метионин

Метилмалонил Ко-А

Метилмалонил Ко-А мутаза (ДАК)

Сукцинил Ко-А + глицин

5-аминолевулинатсинтаза (ФП)

Гем

Гиповитаминозы

Несмотря на ограниченные источники витамина, его экзогенный гиповитаминоз не описан. При беременности и кормлении грудью, у строгих вегетарианцев увеличивается потребность в кобаламинах.

Что касается первичного эндогенного гиповитаминоза, то известно наследственное заболевание – метилмалоновая ацидурия, в основе которого лежит блок метилмалонил КоА-мутазы. Одним из главных признаков его служит резкий сдвиг рН в кислую сторону.

Очень редкой причиной подобной патологии является генетический дефект всасывания кобаламина вследствие отсутствия рецепторов для присоединения гастромукопротеина на эпителии слизистой оболочки тонкой кишки (болезнь Имерслунд-Гресбека).

Вторичный эндогенный гиповитаминоз – мегалобластическая (пернициозная, злокачественная) анемия Аддисона-Бирмера. Чаще развивается вследствие прекращения добавочными клетками желудка выработки гастромукопротеида из-за иммунных нарушений. К аналогичным результатам приводит гастрэктомия. У пациентов первично страдает слизистая желудка (ахилический гастрит со снижением секреции и кислотности желудочного сока).

В основе же клиники – подавление эритропоэза на стадии образования незрелых форм – мегалобластов. Кроме того появляются симптомы поражения нервной системы (сонливость, утомляемость, угрюмость, раздражительность, депрессия, головные боли, парастезии, слабость, скованность в ногах), аномалии сердечного ритма и, наконец, морфологические повреждения спинного мозга.

Дефицит данного витамина регистрируется при инвазии широким лентецом, поглощающим значительное количество этого незаменимого пищевого фактора, а также при энтеритах, синдроме «слепой кишки», спру, целиакии и др.

Замечено, что при снижении пула метилкобаламина в организме ингибируется метилирование гомоцистеина. Поэтому в дальнейшем развивается недостаток метионина, который сказывается на синтезе холина. Последний необходим для образования глицерофосфатидов, что, в конечном итоге, уменьшает секрецию липопротеидов печенью. С другой стороны, накопление гомоцистеина способствует развитию атеросклероза, так как установлено, что эта аминокислота является эндотелиотоксическим атерогенным фактором.

Недостаток витамина В₁₂ – одна из самых растпространённых причин дисфункции мозга в старости. По меньшей мере 20% лиц старше 60 и больше 40% - после 80 лет находятся в таком состоянии, которое может стать толчком к развитию «псевдомаразма». Данный процесс начинается с атрофического гастрита, при котором угнетается усвояемость кобаламина. При этом постепенно повреждается внешний слой нервных волокон, что создаёт неврологические аномалии (частые потери равновесия, чувство неустойчивости при ходьбе).

К другим проявлениям гиповитаминоза В₁₂ относятся онемение кожи, слабость мышц, снижение остроты зрения, деменция, психоз.

Надёжную информацию о природе недуга даёт падение концентрации кобаламина в крови (меньше 150 пг/мл).

Гипервитаминоз

Проявления токсичности сходны с симптомами введения раствора тиамина (аллергические реакции).

Суточная потребность: 2 – 5 мкг.

Пищевые источники: только продукты животного происхождения (печень, почки, мясо, яичный желток, рыба, устрицы, крабы, в меньшей степени - молоко, сыр).

Строгие вегетарианцы могут получать кобаламин из бобовых, в противном случае, у таких людей неизбежно возникает дефицит данного пищевого фактора.

Витамин В₆ (адермин, антидерматитный, пиридоксин (-ол), пиридоксаль, пиридоксамин)

Частично синтезируется микрофлорой кишечника. Активация витамина происходит в печени путём фосфорилирования с образованием фосфопиридоксамина и фосфопиридоксаля.

Механизм действия

Фосфорилированные производные витамина В₆ служат коферментами метаболизма азотсодержащих соединений (аминокислот, порфиринов, азотистых оснований, нуклеотидов).

1.Регулируют обмен аминокислот: реакции

а) переаминирования:

Например: Е

ПВК + фосфопиридоксамин аланин + фосфопиридоксаль

Е

Аспартат + фосфопиридоксаль оксалоацетат + фосфопиридоксамин

Суммарно:

Трансаминаза

ПВК + аспартат аланин + оксалоацетат

(ФП)

б) декарбоксилирования:

Например:

Глутаматдекарбоксилаза (ФП)

Глутамат ГАМК (тормозный медиатор)

СО₂

Гистидиндекарбоксилаза (ФП)

Гистидин гистамин (биогенный амин)

СО₂

Тирозиндекарбоксилаза (ФП)

Тирозин тирамин (биогенный амин)

СО₂

Сериндекарбоксилаза (ФП)

Серин этаноламин холин (липотропный эффект)

СО₂ глицерофосфатид

2.Используются в обмене серосодержащих аминокислот:

Метионин

гомоцистеин цистатионин цистеин

Цистатионин- Цистатиониназа

синтаза (ФП) (ФП)

3.Участники кинуренинового пути преобразования триптофана:

Триптофан-------- ----------------- НАД⁺ НАД⁺Ф

кинурениназа

(ФП)

4.Входя в состав 5-аминолевулинатсинтазы, обеспечивают синтез гема:

Глицин + сукцинилКоА 5-аминолевулиновая к-та

5-аминолевулинатсинтаза (ФП)

Гем

5.Служат коэнзимами ферментов генеза азотистых оснований, в том числе сфингозина – компонента сфинголипидов нервной ткани.

Гиповитаминозы

У взрослых клинические симптомы экзогенного гиповитаминоза - это потеря аппетита, тошнота, себорейный дерматит носогубной складки и лба, конъюнктивиты, хейлоз и глоссит. У подростков возникают угри (acne vulgaris). Иногда наблюдаются явления повреждения нервной системы: депрессия, головокружение, онемение, ощущение «ударов током», утомляемость.

У детей грудного возраста, находящихся на искусственном вскармливании, возможно развитие следующих признаков экзогенного гиповитаминоза:

1) дерматита вследствие нарушения метаболизма азотсодержащих соединений (аминокислот, нуклеотидов, аминов и т.д.);

2) анемии (из-за подавления синтеза гема),

3) нервозности, пугливости, беспокойства, раздражительности или сонливости, нарастающей заторможенности, что провоцируется дисбалансом в генезе нейромедиаторов, альтераций архитектоники миелиновой оболочки.

Описано несколько эндогенных первичных гиповитаминозов, в основе которых лежит молекулярная патология витамина В₆:

1) пиридоксинзависимые судороги развиваются из-за генетического дефекта глутаматдекарбоксилазы, что нарушает образование ГАМК – тормозного медиатора;

2) пиридоксинзависимая анемия возникает из-за блока 5-аминолевулинатсинтазы, что угнетает синтез гема;

3) цистатионинурия провоцируется недостаточностью фермента цистатиониназы;

4) гомоцистинурия I стоит на третьем месте по частоте после муковисцидоза, фенилкетонурии; при этом виде патологии из-за подавления активности цистатионин-синтазы развиваются тромбоз, остеопороз, полая стопа, умственная отсталость, эктопия хрусталика;

5) в преобразовании триптофана в НАД⁺ участвует ФП-содержащий фермент кинурениназа. Наследственное снижение его активности служит причиной синдрома Кnapp-Komrover, клиническими признаками которого являются: глоссит, стоматит, склонность к аллергическим реакциям.

Вторичный эндогенный гиповитаминоз возможен при применении лекарств – антагонистов данного витамина: сульфаниламидов, противотуберулёзных препаратов (изониазида, фтивазида), эстрогенов как противозачаточных средств. Стресс, лихорадка, гипертироз и другие метаболические ситуации, связанные с ускоренным катаболизмом белков, требуют повышенных количеств пиридоксина. Распад этого витамина усилен при алкоголизме. Проявления вторичного дефицита могут быть связаны также с длительной кишечной инфекцией, с явлениями мальабсорбции.

Гипервитаминоз

Витамин В₆ менее токсичен, чем тиамин, но клинические признаки избытка вполне вероятны, сходны с действием ТДФ; кроме того возможны атаксия, потеря чувствительности, онемение, дрожь в пальцах.

Имеются данные о способности мегадоз пиридоксина стимулировать рост различных бактерий – молочнокислых, стафилококков и др.

Суточная потребность: 1 – 2 мг.

Пищевые источники: печень, почки, мясо, рыба, кетовая икра, яйца, картофель, хлеб, злаки, арахис, горох, соя, гречиха, рис, ячмень, фасоль, кукуруза, сладкий перец, морковь, бананы, дрожжи.

Витамин В_с (Вg, фолиевая кислота, фолацин)

Объединенное название группы фолатов, молекулы которых состоят из трёх компонентов: птерина, парааминобензойной и глутаминовой кислот. Установлено, что этот незаменимый пищевой фактор широко распространён в природе, синтезируется отдельными видами кишечных бактерий и дрожжами. В организм поступает с пищей, его особенно много в зелёных частях растений (folium), где он находится в связанной форме. В тканях человека витамин В_с восстанавливается с помощью аскорбата в тетрагидрофолиевую кислоту (ТГФК), выполняющую функцию кофермента.

Механизм действия

ТГФК переносит одноуглеродные фрагменты: -СН₂-; -С=О; -СН₃; =СН-; -СН₂ - ОН; -СН₂- NН₂. Подобные реакции характерны для преобразований низкомолекулярных азотсодержащих соединений:

1.После присоединения к дезоксиуридиндифосфату –СН₃, принесённого ТГФК, образуется тимидиндифосфат – специфическое звено ДНК.

2.Два одноуглеродных фрагмента (С₁ – ТГФК) используются в синтезе пуриновых нуклеотидов.

Особое значение это (1, 2) имеет в быстро размножающихся и растущих клетках (например, в эритробластах), а также в опухолевых тканях. Поэтому с лечебной целью используют антивитамины фолатов.

3.С участием ТГФК происходит взаимопревращение аминокислот (гомоцистеина, серина и т.д.).

Например:

Серин глицин гем

ТГФК С₁- ТГФК

Гиповитаминозы

Экзогенный гиповитаминоз может развиться при общем продолжительном недоедании; свой вклад вносят длительная тепловая обработка пищи, возросшая потребность при беременности, лактации.Для указанного страдания характерны нарушение в росте, снижение резистентности к инфекциям, злокачественная мегалобластическая макроцитарная анемия, подавление интенсивности лейкопоэза, гранулопоэза, тромбоцитопоэза. Клинически это проявляется кровоточивостью слизистых оболочек полости рта, дёсен, кишечника, язвенным стоматитом, некротической ангиной. Высока вероятность возникновения симптомов поражения нервной системы. У беременных, недополучающих фолаты, увеличивается риск выкидышей, рождения детей со «spina bifida», «заячьей губой», «волчьей пастью» и другими дефектами. Вскармливание младенца козьим молоком может сопровождаться симптомами мегалобластической анемии.

При гиповитаминозе В_с нарушается метилирование гомоцистеина, он накапливается, участвуя в атеро- и тромбогенезе, провоцируя клинику ИБС и инфаркта миокарда.

Описаны первичные эндогенные гиповитаминозы, воснове которых лежат блоки –

а) формиминотрансферазы, характеризуется задержкой умственного развития;

б) фолатредуктазы, при этом развивается мегалобластическая анемия.

Признаки вторичного эндогенного гиповитаминоза могут регистрироваться при нарушении всасывания в кишечнике (при целиакии, спру, «слепой петле»), при хронических инфекциях, хроническом алкоголизме, назначении сульфаниламидов, некоторых антибиотиков и оральных контрацептивов, - симптоматика идентична экзогенному недугу.