 |
|
АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология |
РецепторларыКоллектиндер мен фиколиндер дегеніміз көпжасушалы организмнің жасушаларында кездеспейтін, бірақ бактерия қабырғасының құрамына кіретін кейбір көмірсу қалдықтарын танитын және оларды байланыстыратын ерігіш нәруыздар. Аталған қалдықтармен байланысқан кезде коллектиндер мен фиколиндер опсониндер қызметін атқарады және опсонизацияланған патогендердің фагоцитозы ынталанады. Онымен қоса, микробтармен байланысқан кейін комплемент жүйесі белсенеді (лектинді жол). Коллектиндер кейбір бактериялардың құрамындағы липидтәріздес мембрананы тікелей зақымдау арқылы жоя алатынын соңғы зерттеулер көрсетті. Туа біткен иммунды жауапқа қатысатын үш коллектин мен екі фиколин белгілі. Олар шырышты қабаттардың бетінде және қанда кездеседі. Коллектиндер мен фиколиндер тұқымдастығына жататын барлық нәруыздарда цистеинге бай аминды ұштары бар, олар көмірсу танушы доменнің түзілуіне қатысады. Коллектиндер дегеніміз бактериалды жасушалардың бетіндегі көмірсулардың құрамына кіретін Д-маннозамен – қантпен байланысатын маннозабайланыстырушы лектиндер. Фиколиндер N-ацетилглюкозаминмен байланысады, олар да бактериалды жасушалардың бетіндегі көмірсулардың құрамына кіреді. Адамда көбірек зерттелген коллектиндерге манноза байланыстырушы лектин жатады. МБЛ және екі адам фиколині (L-фиколин мен H-фиколин) сарысулық нәруыздарға жатады. МБЛ жедел фаза нәруыздарына жатады, оны жоғары мөлшерде бауырдың Купфер жасушалары, жұқпаға жауап ретінде, макрофагтармен түзілетін қабыну алды цитокиндерінің әсерінен түзеді. МБЛ омыртқалылардың жасушаларында кездеспейтін, бірақ көптеген патогендерде анықталған, манноза-құрамдас молекулалардың құрылымдардың құрамына кіретін гидроксилді топтары бар манноза сияқты ұштарлы қанттарды (концевые сахара) таниды. Сондықтан ол кейбір грам-оң және грам-теріс бактериялармен, саңрауқұлақтармен және вирустармен (мысалы, тұмау вирусымен) байланыса алады. Осы байланыс нәтижесінде патогеннің ыдырауына әкелетін комплемент жүйесі белсенеді (лектинді жол). Онымен қоса, патогендермен опсонизацияланған МБЛ туа біткен иммунды жүйенің жасушаларындағы сәйкес рецепторлармен байланысу арқылы олардың фагоцитозын ынталандырады.
Шамамен 4% адамдарда нүктелік мутациямен шақырылған МБЛ ақауы кездеседі. Ондай адамдарда жұқпалы аурулардың даму қауіпі жоғарылайды, әсіресе балаларда, себебі оларда антиденелермен қорғану жеткілікті түрде қалыптаспаған. МБЛ ақауы бар балаларда менингококкты менингитпен ауру қауіпі негізгі популяцияға қарағанда 6 есе жоғары. Индиядағы балаларда өкпе туберкулезінің даму жиілігі де осындай мөлшерде.
Туа біткен иммунды жүйенің ерігіш ПТР липополисахарид- байланыстырушы нәруыз жатады, ол грам-теріс бактериялардың ЛПС танитын маңызды рецепторлық молекула (1-ші сурет). Ол аталған бактериялардың жасушалық қабырғаларымен байланысу арқылы қан мен тіндік сұйықтықтағы опсонизацияланған бактерияларды туа біткен иммунитеттің жасушаларындағы ЛПС-рецепторларына тіркейді, ол өз кезегінде осы бактерияларды фагоцитозыға алып келеді. Сонымен қатар, туа біткен иммуниттің ерігіш ПТР қабынудың жедел фазалық нәруызына кіретін С-реактивті нәруыз жатады. СРН бауыр жасушаларымен түзілуі қабыну алды цитокиндерінің әсерінен ынталанады. Қабыну алды цитокиндерін организмге енген қоздырғышты жұтқан макрофагтар синтездейді. СРН деңгейі жедел қабыну кезінде екі есе жоғарылайды. СРН пентраксиндер деп аталатын пентамерлік нәруыздар тұқымдастығына жатады. Олар кальций-тәуелді серпілістерде лигандалармен байланысады. СРН байланысатын лигандаларға апоптозды жасушалардың фосфолипидтері және грам-теріс бактерияларға тән ПАМҚ полисахаридтер мен фосфатидилхолиндер жатады. СРН микробтық жасушалардың бетіндегі аталған лигандалармен байланысу арқылы фагоцитозды ынталандыратын опсонин қызметін атқарады. Сонымен қатар, бұл байланысу комплемент жүйесінің белсенуіне алып келеді, оның салдарынан тағы бір опсонин - С3b түзіледі. С3b нәруызы микробтарға жабысады, ал С3b-рецепторлары экспрессияланған фагоциттерге С3b-мен көмкерілген бактерияларды жеңіл фагоцитозға ұшыратады. Фагоциттердің рецепторлары Қан мен тіндердегі туа біткен қорғауды негізінен фагоцитарлық жасушалар қамтамасыз етеді, олар сәйкес рецепторларының көмегімен патогендерге тән беткей компоненттерді (ПАМҚ) таниды және оларды жұтады. Фагоцитоз – дегеніміз микробтарды ыдыратудың негізгі механизмі, сонымен қатар ол қорғаныс қабынуының дамуында, адаптивті иммунды жауаптың іске қосылуында және патологиялық жағдайларда өзгеріске ұшыраған тіндердің репарациясында маңызды қызмет атқарады. Фагоцитозды көптеген жасушалар жүзеге асыра алады, дегенмен негізгі фагоцитарлық жасушаларға нейтрофилдер, макрофагтар және дендритті жасушалар жатады, оларды кәсіби фагоциттер деп атайды. Фагоцитоз – дегеніміз рецептор арқылы жүретін үрдіс, бұл кезде бөгде бөлшектер әртүрлі жасушалық рецепторлардың көмегімен танылады. Бірақ та барлық жасушалық рецепторлар фагоцитозды ынталанлыра алмайды. Мысалы, толл-тәріздес рецепторлар белгі беруші молекулалар тұқымдастығына кіреді, олар жасушамен цитокиндер синтезін белсендіреді (бірінші кезекте макрофагтар мен дендритті жасушаларда), бірақ бөгде бөлшектерді жұтуды тікелей ынталандыра алмайды. Микробтарды, вирустарды және басқа да бөлшектерді тікелей жұтуды ынталандыратын рецепторларды фагоцитарлық рецепторлар деп атайды. Олар екі топқа бөлінеді: · тікелей тануды жүзеге асыратын рецепторлар; · опсониндер көмегімен тікелей емес тануды жүзеге асыратын рецепторлар. Бірінші топқа лектинді рецепторлар, соның ішінде маннозалық рецепторлар және скавенджер-рецепторлар кіреді. Макрофагтардың маннозалық рецепторлары С-типтегі лектинге жатады, олар сүт қоректілердің жасушаларында кездеспейтін, бірақ көптеген бактериялардың, саңрауқұлақтардың және қарапайымдардың бетінде кездесетін манноза қалдықтарын таниды. Макрофагтардағы манозалық рецептор кейбір вирустарды, мысалы тұмау вирусы мен АИВ-ны байланыстыра алады (байланысу механизмі әлі толық анықталмаған). С-типтегі лектинді рецепторларға дектин-1 де жатады, ол әртүрлі бактериялардың жасушалық қабырғасында кездесетін β-глюканды полиқанттарды таниды. Бұл рецептор маннандарды да таниды. Маннан – дегеніміз маннозасы бар полиқанттар, олар көптеген бактерияларға тән. Скавенджер-рецепторлар апоптозды жасушалардың және патогендердің компоненттерін тани алады. Олар төменгі тығыздықтағы тотыққан липопротеиндер, липополиқанттар, липотейхой қышқылы және т.б. сияқты полианионды лигандаларды байланыстыру қабілеті бар әртүрлі құрылымдық топтағы рецепторлар. Скавенджер-рецепторлар макрофагтарда және дендритті жасушалардың көптеген түрлерінде кездеседі. Олар грам-теріс және грам-оң бактериялардың, сонымен қатар апоптозға ұшыраған жасушалардың фагоцитозына қатысады, себебі апоптоз кезіндегі жасушалық деградация өнімдерінің құрамындағы сиал қышқылының туындыларын таниды. Осы рецепторлардың қызметі мен жұмыс атқару механизмі бүгінгі күнде қарқынды түрде зерттелуде. А және В типтегі скавенджер-рецептор толығырақ зерттелгендерге жатады. А типтегі скавенждер-рецепторларға, мысалы, А1 типтегі скавенджер-рецептор (SR-A1) және MARCO скавенджер-рецепторы жатады. SR-A1 макрофагтарда кездеседі, ол апоптозды жасушаларды, бактериялардың ЛПҚ, липотейхой қышқылын (7-ші суретті қара), сонымен қатар атеросклерозды табақшаларда кездесетін төменгі тығыздықтағы тотыққан липопротеиндерді таниды. SR-A1 рецепторы жоқ тышқандарда грам-оң бактериялармен шақырылатын жұқпаларға, соның ішінде алтынша стафилококк пен листерияларға сезімталдығы жоғарлайтыны көрсетілген. MARCO скавенджер-рецепторы көк бауырдың қан сүзілетін маргиналды аймағында орналасқан макрофагтарда кездеседі. Ол интактты бактериялардың байланысуын қамтамасыз етеді және олардың қан ағымынан шығуына себепші болады. СD36 скавенджер-рецепторы В типтегі скавенджер-рецепторларға жатады. Ол макрофагтарда экспрессияланған және апоптоздық жасушаларды және паразиттермен зақымдалған эритроциттерді (мысалы, безгек плазмодиімен) таниды. Патогендерді опсониндердің көмегімен тікелей емес танитын екінші топтағы рецепторлар, яғни опсониндерге рецепторлар да екіге бөлінеді: · комплемент нәруздарымен опсонизацияланған бөлшектерді комплементке байланыстыратын рецепторлар(CR1, CR3, CR4); · микробтарды, вирустарды және басқа да бөлшектерді опсонизациялай отырып иммуноглобулиндердің тұрақты фрагменттеріне байланыстыратын рецепторлар – Ғс-рецепторлар. Комплементтің С1 және С3 компоненттеріне арналған рецепторлар (CR1-CR4, C1qR және С3bR), осы фрагменттермен опсонизацияланған бөгде молекулалар мен жасушалардың фагоцитозын ынталандырады. Бұл рецепторлар, бірінші кезекте, макрофагтарда, нейтрофилдерде және дендритті жасушаларда кездеседі (CR4).
Мысалы, макрофагтар мен нейтрофилдерде кездесетін CR3 рецепторының байланыстыратын екі аймағы бар. Біріншісі – комплементтің iC3b фрагментіне, ал екнішісі – микробтардың β-глюканды полиқанттарына арналған. Аталған екі аймақпен байланысу әртүрлі жағдайларға алып келеді: iC3b-мен байланысуға фагосома мен лизосоманың баяу бірігуі тән және салыстырмалы түрде микробицидтік әсері әлсіз фагоцитозды ынталандырады; сонымен бірге бір уақытта iC3b-мен және микробты полиқанттармен байланысу, микробтарды күштірек, әрі тиімді жұтуға және оларды жоюды ынталандырады. Бірақ та макрофагтарға қосымша белгілермен әсер ету арқылы, мысалы, қабыну алды цитокиндерімен әсер ету арқылы иммунды жауапты біршама күшейтуге болады және бұл жағдайда тек бір ғана iC3b-мен байланысуы жеткілікті.
Ғс-рецепторлар арқылы ынталдыру антиденелермен опсонизацияланған патогендердің, басқа да организм үшін бөгде бөлшектер мен молекулалардың фагоцитозын жоғарылатады. Құрамында патогендер, бөгде нәруыздар, жойылған және зақымдалған жасушалардың фрагменттері, сондай-ақ патологиялық нәруыздар (мысалы, сарысулық амилоидты нәруыз) бар иммунды кешендерді организмнен тиімді түрде шығару үшін Ғс-рецепторлары арқылы фагоцитоздың ынталануы өте маңызды. Адамда IgG үшін Ғс-рецептордың төрт варианты анықталған, олар арқылы опсонизацияланған бөлшектердің фагоцитозы (FcγR1, FcγR2, FcγR3 и FcγR4) ынталанады. Сонымен қатар IgA үшін (FcαR) және IgE үшін (FcεR) Ғс-рецепторлар анықталған. Бірақ, туа біткен иммунды жүйенің жасушалары, яғни мес жасушалары, базофилдер және эозинофилдерде кездесетін IgE үшін Ғс-рецепторлар фагоцитарлық рецепторлаға жатпайды. Олар арқылы аталған жасушалардың дегрануляциясы ынталану салдарынан айналысындағы тіндерде қабыну дамиды. Комплементке арналған фагоцитарлық жасушалық рецепторлардың және Ғс-рецепторлардың негізгі сипаттамалары 6-шы кестеде берілген. 6-шы кесте. Опсониндерге арналған жасушалық фагоцитарлық рецепторлардың негізгі сипаттамалары
* интегриндер – дегеніміз жасушалық адгезия молекулаларының тұқымдастығы, олар жасушааралық және жасушаның жасушасыртылық матрикспен өзара әсер етуіне қатысады. ** ITAM – тирозинге негізделген Ғс-рецептордың жасушаішілік доменінің құрамына кіретін белсендіруші заттек, тирозинкиназа ферментінің көмегімен жасушадағы белгілі бір үрдістердің белсенуін шақырады.
Толл-тәріздес рецепторлар Туа біткен иммунитеттің маңызды жасушалық рецепторларына жасуша бетінде және цитоплазмасында орналасқан Толл-тәріздес рецепторлар (TLR) және жасушаішілік NOD-рецепторлар жатады. Бұл топқа кіретін рецепторлар бактериялардың, вирустардың және басқа да патогендердің ПАМҚ анықтайды және туа біткен иммунды жауаптың дамуында маңызды қызмет атқарады. Осы рецепторлар арқылы белсенген туа біткен иммунитет жасушаларының (бірінші кезекте, ДЖ мен МФ) адаптивті иммунды жауаптың дамуына ықпалы зор. Онымен қоса, Толл-тәріздес рецепторларға ПАМҚ қатар, жасушаның тіршілігіне қауіптілікпен ассоциацияланған (әртүрлі стрестік әсерлер мен апоптоз) жасушалық және тіндік молекулярлық құрылымдар - ҚАМҚ-та лиганда бола алады. Толл-тәріздес рецепторлар атауы 1980 жылы неміс ғалымдары дрозофилде Toll рецепторын ашқаннан кейін берілді (неміс тілінен аударғанда «түсініксіз» деген мағананы білдіреді). 1996 жылы J.Hoffman мен B.Lemaitre Толл-тәріздес рецепторлардың мутациясы дрозофилде анатомиялық аномалиялардың дамуын шақырумен қатар, оларды Aspergillus саңрауқұлағына сезімталдықтың жоғарылайтындығын анықтаған. Кейін Толл-рецепторлардағы мұндай мутация саңрауқұлаққа қарсы дрозомицин пептидінің түзілуіне қажетті белгінің берілуін бұзатыны белгілі болды. Бір жылдан кейін, 1997 жылы америка зерттеушілері R.Medzhitov пен Ch.Janeway дрозофилдің Толл-тәріздес рецепторының цитоплазмалық доменіне ұқсас адамның мембранамен байланысқан нәруызын ашты. Ол иммунды жауаптың бітқатар гендерінің экспрессиясын белсендіреді, соынң ішінде ИЛ-1 мен TNF-α синтезін қадағалайтын гендерді белсендіреді. Кейіннен бұл нәруызды TLR4 деп атады. Осылайша адам мен дрозофилдегі туа біткен иммунды жауаптың даму жолдарының ортақ екендігі дәлелденді. Көптеген соңғы зерттеулерде Толл-тәріздес рецепторлар сүт қоректілер мен адамның туа біткен иммунитетінің маңызды бөлігінің бірі екендігі көрсетілді.
Толл-тәріздес рецепторлардың құрылысы Толл-тәріздес рецепторлар - дегеніміз трансмембранды белгі беруші рецепторлық нәруыздар. Олардың молекуласы лейцинге бай, әрі олар қайталанып тұратын (leycine rich repeats – LRR) аминқышқылды жасушасыртылық доменнен, мембрана арқылы өтетін трансмембранды деменнен және TIR-домен деп аталатын жасушаішілік доменнен тұрады. Толл-тәріздес рецепторлардың құрылысы 8-ші суретте көрсетілген.
8-ші сурет. Толл-тәріздес рецепторлардың құрылысының кестесі Жасушасыртылық доменнің құрамына кіретін LRR – дегеніміз 24-29 аминқышқылынан тұратын қайталанатын құрылымдар. Барлық TLR құрылысы бойынша әртүрлі LRR тұрады және LRR-дің белгілі бір жиынтығы сол TLR-дың лиганда-байланыстырушы аймағын қалыптастырады. ЖасушаішілікTIR-домен өзінің атауын Toll/IL-1R=TIR алды, яғни ол TLR мен ИЛ-1R-дің цитоплазмалық домендері арасында ұқсастықтар бар екендігін көрсетеді. TIR-доменнің 3 аймағы бар, олар TLR-тұқымдастығының барлық мүшелері үшін жоғары консервативті және оларды box1, box2 және box3 деп атайды (2-ші сурет). Аталған аймақтар белгілерді TLR-дан жасуша ядросына беретін жасушаішілік нәруыздарды (адапторлық нәруыздар) байланыстыру қызметін атқарады.
Толл-тәріздес рецепторлардың лигандалары TLR-дың әрбір түрі патогендердің консервативті молекулалық құрылымдарының белгілі бір репертуарын анықтайтыны белгілі. Адамда немесе тышқандарда кездесетін Толл-тәріздес рецепторлардың толық жиынтығы патогендердің көпшілік түрлерін: вирустарды, бактерияларды, саңрауқұлқтарды және тіпті қарапайымдарды, сонымен қатар жылу шок нәруыздары, төменгі тығыздықтағы липидтер сияқты ҚАМҚ-ты анықтай алады. Бүгінде адамның оншақты TLR-дың лигандалары анықталған. TLR-мен танылатын көптеген ПАМҚ - белгілі бір патогендердің бүтіндігі, қызмет атқаруы немесе репликациясына қажетті консервативті молекулалық құрылымдар. Мысалы, вирустар өзінің міндетті компоненті – нуклеин қышқылынсыз қызмет атқара алмайды; грам-теріс бактериялар ЛПС-құрамдас қабырғасыз тіршілік етпейді; ал зимозан саңрауқұлақтардың жасушалық қабырғасының міндетті құрамдас бөлігі. Патогендердің негізгі құрылымдық компоненттеріне әсер ететін мутациялар, әдетте, өмірге қауіпті. TLR3 үшін лиганда болып табылатын екіжіпшелі РНҚ – РНҚ-лы вирустардың репликациясы кезінде түзілетін аралық өнім, сондықтан TLR3 жасуша цитоплазмасындағы РНҚ-вирустарды өте тиімді таниды. Жоғарыда айтылғандай, TLR-мен танылатын лигандалардың ішінде жасушаның тіршілігіне қауіптілікпен ассоциацияланған молекулалық құрылымдар – ҚАМҚ бар. Мұндай құрылымдар жасушалар мен тіндерге әртүрлі стрестік әсер еткен кезде (термиялық, химиялық, механикалық) және жасушалық некроз бен апоптоз кезінде түзіледі. Мысалы мұндай лигандаларға жатады: жылу шок нәруыздары (HSP60, HSP70), төменгі тығыздықтағы липопротеиндер, жасушалардың некрозы кезінде бөлінетін жасуша хроматинімен байланысқан нәруыз - HMG-B1 және т.б. Аталған лигандалар көмегімен TLR арқылы туа біткен иммунитет жасушаларының шамадан тыс белсенуі организмде бірқатар патологиялық қабыну үрдістердің дамуына әкелуі мүмкін, соның ішінде жергілікті және жүйелік аутоиммунды үрдістер, инсульт пен инфаркт, күйік, жарақат және ауыр жұқпалы аурулар кезінде тіндерде үлкен некроз ошақтарының түзілуі.
TLR-мен танылатын лигандалар химиялық табиғаты бойынша әртүрлі, олардық құрамына нәруыздар, липидтер, полиқанттар және нуклеин қышқылдары кіреді. Кейбір TLR өзінің лигандаларымен тікелей байланысады, бірақ кейбір жағдайларды тану үрдісі кезінде қосымша нәруыздар қатысады. Мұндай тану мысалы ретінде ЛПС-дің TLR4-пен байланысуын келтіруге болады, себебі бұл байланысқа екі қосымша нәруыз МД-2 мен ерігіш липид-байланыстырушы нәруыз (ЛБН) ықпал етеді. Мономерлі ЛПС сарысулық липпд-байланыстырушы нәруыз көмегімен бактериялардың мембранасынан алынады. Липид-байланыстырушы нәруыз мономер-ЛПС-ті фагоциттердің мембранасындағы CD14 нәруыздық молекуласының липид-байланыстырушы аймағына тасымалдайды. СD14 ЛПС-тің TLR4 – МД-2 кешенімен (МД-2 – дегеніміз TLR4-тің жасушасыртылық доменімен ассоциацияланған нәруыз) байланысуна ықпал етеді. ЛПС-тің TLR4 – МД-2 кешенімен байланысуы белгінің TLR4-тен жасуша ішіне берілуіне әкеледі. Бұл үрдіс кесте түрінде 9-шы суретте бейнеленген. Нейтрофилдер мен макрофагтардың бетіндегі СD14 нәруызын генетикалық немесе моноклонды антиденелердің көмегімен тежесе, аталған жасушалардың бактериалды ЛПС-ке сезімталдығы төмендейтіні экспериментте көрсетілген.
Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 2972 | Нарушение авторских прав |
