АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Механизм действия химических канцерогенов

Поскольку злокачественная трансформация возникает в результате мутаций, не должно вызывать удивления, что большинство химических канцерогенов являются мутагенами. В самом деле, все прямые и активные метаболиты непрямых канцерогенов содержат высокореактивные электрофильные группы, которые образуют химические аддукты с ДНК, а также с белками и РНК. Хотя любой ген может являться мишенью химического канцерогенеза, наиболее часто мутирующиеся онкогены и опухолевые супрессоры, такие как RAS и p53, являются важными мишенями химического канцерогенеза. В самом деле, специфические химические канцерогены, такие как афлатоксин В1, вызывают характерные мутации в гене p53, и их обнаружение позволяет точно установить характер повреждающего агента. Такие ассоциации оказались полезным инструментом в эпидемиологических исследованиях химического канцерогенеза.

Канцерогенность некоторых химических веществ усиливается при последующем воздействии промоторов (активаторов) (например, форболовые эфиры, гормоны, фенолы, лекарства), которые сами по себе не канцерогенны. Для достижения эффекта, после воздействия мутагенного вещества, или инициатора, должно произойти длительное постоянное или повторяющееся воздействие промотора. Последовательность «инициация-промоция» химического канцерогенеза поднимает один важный вопрос: поскольку промоторы не являются мутагенами, какой они вносят вклад в канцерогенез? Хотя эффекты опухолевых промоторов плейотропны, неотъемлемым элементом опухолевой промоции является индукция клеточной пролиферации. Кажется наиболее вероятным, что в то время как действие инициатора вызывает мутацию онкогена, например RAS, в результате его мутации, последующее действие промотора ведет к клональной экспансии инициированных (мутированных) клеток. Вынужденный пролиферировать, клон инициированных клеток накапливает дополнительные мутации, в итоге превращаясь в злокачественную опухоль. В самом деле, идея, что при длительной пролиферации возрастает риск возникновения мутаций и, следовательно, злокачественной трансформации, также применима к канцерогенезу у человека. Например, патологическая гиперплазия эндометрия (глава 19) и повышенная регенеративная активность, сопровождающая хроническое повреждение печеночных клеток, связаны с развитием рака в данных органах. Если бы не механизмы репарации ДНК, о которых говорилось ранее, частота индуцированных химически злокачественных опухолей была бы намного больше. Как говорилось выше, редкие наследственные нарушения репарации ДНК, включающие пигментную ксеродерму, ассоциированы со значительно увеличенным риском развития злокачественных опухолей, вызванным ультрафиолетовым излучением и некоторыми химическими веществами.

КРАТКАЯ СВОДКА

Химические канцерогены

Химические канцерогены имеют высокореактивные электрофильные группы, напрямую повреждающие ДНК, вызывающие развитие мутаций, что в итоге ведет к развитию злокачественной опухоли. Действующие напрямую вещества не требуют метаболических превращений в организме, чтобы стать канцерогенными, в то время как вещества непрямого действия являются неактивными, пока не подвергнутся метаболическим превращениям. Поэтому полиморфизм эндогенных ферментов, подобных цитохрому p450, влияет на канцерогенез. После действия на клетку мутагена, или инициатора, онкогенез может быть ускорен действием промоторов, которые стимулируют пролиферацию мутированных клеток. Развитие опухолей у человека вызывают вещества прямого действия (например, алкилирующие агенты, используемые для химиотерапии), непрямого (бензпирен, азокрасители, афлатоксин), а также промоторы (агенты, которые вызывают патологическую гиперплазию печени, эндометрия и т.д.).

Дата добавления: 2015-08-14 | Просмотры: 808 | Нарушение авторских прав