АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Вирус Эпштейна-Барр

ВЭБ связан с развитием некоторых опухолей человека: лимфома Беркитта, В-клеточные лимфомы у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита и другими иммунодефицитными состояниями, часть лимфом Ходжкина и назофарингеальный рак. Кроме назофарингеального рака, все остальные – это В-клеточные опухоли. Также ВЭБ может иметь отношение к некоторым Т-клеточным лимфомам и, встречающимся редко, лимфомам из NK-клеток.

Лимфома Беркитта эндемична для некоторых районов Африки и спорадически встречается повсеместно. В эндемичных областях, опухолевые клетки практически у всех пациентов содержат геном ВЭБ. Молекулярные механизмы опухолевой трансформации, вызванной ВЭБ, сложны. ВЭБ использует рецептор комплемента, CD21, для прикрепления и проникновения в В-клетку. In vitro такое инфицирование ведет к поликлональной В-клеточной пролиферации и генерации В-лимфобластоидных клеточных линий. Один из генов ВЭБ, называемый LMP-1, действует как онкоген, и его экспрессия у трансгенных мышей вызывает В-клеточные лимфомы. LMP-1 стимулирует пролиферацию В-клеток путем активации сигнальных путей, таких как NF-kB и JAK/STAT, которые имитируют В-клеточную активацию посредством поверхностной молекулы В-клеток CD40. В то же время, LMP-1 препятствует апоптозу путем активации BCL2. Таким образом вирус «заимствует» путь активации нормальной В-клетки для продолжения собственной репликации путем увеличения количества клеток, восприимчивых к инфицированию. Другой, кодируемый ВЭБ ген, EBNA-2, трансактивирует некоторые клеточные гены, в том числе циклин D и гены семейства src. Также, геном ВЭБ содержит вирусный цитокин, vIL-10, который был позаимствован из генома пораженной клетки. Этот вирусный цитокин препятствует активации Т-клеток моноцитами и макрофагами и требуется для дальнейшей трансформации В-клеток под действием вируса.

У иммунологически нормальных индивидуумов, вызываемая ВЭБ поликлональная В-клеточная пролиферация без труда контролируется, никаких симптомов тогда не появляется или развивается самокупирующийся эпизод инфекционного мононуклеоза (глава 12). Уклонение иммунной системы является, скорее всего, ключевым шагом к развитию опухоли. В регионах, эндемичных для лимфомы Беркитта, сопутствующая малярия (или другие инфекции) ослабляет иммунную защиту, позволяя тем самым продолжаться В-клеточной пролиферации. Интересно, что хотя LMP-1 является главным трансформирующим онкогеном в геноме ВЭБ, он не экспрессируется в, вызванной ВЭБ, лимфоме Беркитта, поскольку является одним из главных вирусных антигенов, распознаваемых иммунной системой. Предположительно, инфицированные клетки, экспрессирующие вирусные антигены, такие как LMP-1, держатся под контролем иммунной системы. Лимфомные клетки появляются только тогда дополнительные мутации, такие как t(8;14) транслокация, постоянный признак опухоли, активируют онкоген MYC. Активация MYC замещает собой сигнальный путь LMP-1, позволяя тем самым опухолевым клеткам прекратить выработку LMP-1 и ускользнуть от действия иммунной системы. В соответствии с этим сценарием, лимфомы, вызванные ВЭБ у иммунодефицитных пациентов, продолжают экспрессировать LMP-1. Необходимо отметить, что в неэндемических областях, 80% опухолей не содержат генома ВЭБ, но все опухоли имеют специфическую t(8;14) транслокацию. Это наблюдение показывает, что хотя не связанные с ВЭБ лимфомы Беркитта вызываются другими причинами, патогенез у них схожий.

У иммунодефицитных пациентов, включая пациентов с ВИЧ и реципиентов донорских органов, В-клетки, инфицированные ВЭБ подвергаются поликлональной пролиферации с образованием лимфобластоидных клеток. В отличие от лимфомы Беркитта, В-лимфобласты иммунодефицитных пациентов экспрессируют вирусные антигены, такие как LMP-1, которые распознаются Т-клетками. Эти, потенциально смертельные, пролифераты могут быть подавлены, если иммунологический статус пациента улучшится, что может произойти после отмены иммуносупрессивных препаратов у реципиентов трансплантатов.

Назофарингеальный рак эндемичен для южного Китая и некоторых других мест, и во всех опухолях можно найти геном ВЭБ. LMP-1 экспрессируется также и в эпителиальных клетках. В этих клетках, как и в В-клетках, LMP-1 активирует сигнальный путь NF-kB. Далее, LMP-1 индуцирует экспрессию проангиогенных факторов, таких как VEGF, FGF-2, MMP-9 и COX2, которые вносят свой вклад в онкогенез. Как и при лимфоме Беркитта, ВЭБ действует совместно с другими, пока не идентифицированными, факторами (глава 13).

КРАТКАЯ СВОДКА

Дата добавления: 2015-08-14 | Просмотры: 511 | Нарушение авторских прав