АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Онкогенные РНКовые вирусы

Исследования онкогенных ретровирусов на животных значительно расширило наше понимание генетических основ канцерогенеза. Однако, вирус Т-клеточного лейкоза человека первого типа* (HTLV-1, human T-cell leukemia virus-1) – единственный ретровирус, вызывающий опухоли у человека. HTLV-1 ассоциирован с некоторыми формами Т-клеточного лейкоза/лимфомы, эндемичными для некоторых областей Японии и Карибского бассейна, а также спорадически встречающимися повсеместно, в т.ч. в США. Также как и ВИЧ, HTLV-1 тропен к CD4+ Т-лимфоцитам, которые и подвергаются опухолевой трансформации. Инфицирование человека происходит путем переноса инфицированных Т-лимфоцитов при половом контакте, переливании компонентов крови или кормлении грудью. Лейкемия развивается только у 3-5% инфицированных людей, после длительного латентного периода, составляющего от 20 до 50 лет.

Не подлежит сомнению, что инфицирование Т-лимфоцитов необходимо для развития опухоли, однако молекулярные механизмы трансформации не ясны. HTLV-1 не содержит вирусный онкоген, и в отличие от некоторых ретровирусов животных, не происходит интеграции вирусного генома по соседству с клеточным онкогеном. В самом деле, длительный латентный период между первоначальным инфицированием и развитием болезни указывает на многоступенчатый процесс, в течение которого происходит накопление многих онкогенных мутаций.

Геном HTLV-1 содержит, помимо обычных ретровирусных генов, уникальную область, называемую pX. Эта область кодирует несколько генов, включая один, называемый TAX. Было показано, что TAX белок необходим и достаточен для опухолевой трансформации. Взаимодействуя с некоторыми факторами транскрипции, например NF-kB, TAX белок может трансактивировать экспрессию генов, кодирующих цитокины, цитокиновые рецепторы и костимуляторные молекулы. Такая неуместная экспрессия генов ведет к активации аутокринных сигнальных петель и повышенную активность промитогенных сигнальных каскадов. Затем, TAX запускает вход клетки в клеточный цикл, связываясь с циклинами и активируя их. К тому же, TAX может подавлять функцию некоторых генов-супрессоров опухолей, контролирующих клеточный цикл, включающих CDKN2a/p16 и p53. Из сказанного, а также из других наблюдений, возникает следующий сценарий (рис 6-32): TAX ген активирует некоторые гены цитокинов и их рецепторы (ИЛ-2 и ИЛ-2R, ИЛ-15 и ИЛ-15R), таким образом устанавливается аутокринная система, запускающая пролиферацию Т-клеток. Из указанных цитокинов, ИЛ-15 кажется наиболее важным, но еще многое необходимо выяснить. В дополнение, параллельный паракринный путь активируется в результате повышенной продукции колониестимулирующего фактора гранулоцитов и макрофагов (КСФ-ГМ), который стимулирует соседние макрофаги продуцировать другие Т-клеточные митогены. В начале Т-клеточная пролиферация является поликлональной, поскольку вирус инфицирует многие клетки, но по причине инактивации генов-супрессоров опухолей, таких как p53, вызванной действием TAX, пролиферирующие Т-клетки подвержены повышенному риску развития вторичных мутаций, которые в конце концов ведут к появлению моноклональной опухолевой Т-клеточной популяции.

Рис.6-32. Патогенез Т-клеточной лейкемии/лимфомы, вызванной HTLV-1. HTLV-1 инфицирует многие Т-клетки и вначале вызывает их поликлональную пролиферацию по аутокринному и паракринному механизмам, опосредованным TAX-геном. Одновременно, TAX нейтрализует ингибирующие рост сигналы, действуя на гены p53 и CDKN2A/p16. Когда одна из пролиферирующих клеток наберет достаточное количество мутаций, она дает начало моноклональной Т-клеточной лейкемии/лимфоме.

КРАТКАЯ СВОДКА

Дата добавления: 2015-08-14 | Просмотры: 512 | Нарушение авторских прав