АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Холестероз желчного пузыря и холестериновый холецистолитиаз при липидном дистресс-синдроме - ПРОЗРАЧКА

Холецистолитогенез издавна привлекал к себе внимание, об этом свидетельствуют многочисленные исследования этиологи­ческой и патогенетической роли холестероза в образовании кам­ней в желчном пузыре.

Формирование конкрементов в желчном пузыре - длитель­ный и многостадийный процесс на фоне дислипидемии, приво­дящей к изменениям метаболизма желчи и физико-химическим сдвигам ее состава.

Холецистолитогенез реализуется посредством следующих па­тогенетических механизмов: СЛАЙДЫ по патогенезу

· печеночной гиперсекреции холестерина при одновремен­ном уменьшении его солютантов;

· повышенной нуклеации желчи;

· асептического воспаления в слизистой оболочке желчного пузыря;

· нарушения опорожнения желчного пузыря.

Усиленная печеночная гиперсекреция холестерина в желчьобусловлена, как правило, ускоренным эндогенным биосинте­зом холестерина в гепатоцитах вследствие повышения активности ГМГ-КоА-редуктазы и подавления 7-a-гидроксилазы, а также избыточным поступлением холестерина в печень из плазмы крови, что снижает его трансформацию в желчные кислоты Это доказывает высокая положительная корреляция между уровнями триглицеридов крови и холестерина желчи, а также между концентрацией общего холестерина плазмы кро­ви и частотой холецистолитиаза.

Любые факторы, способст­вующие прогрессированию гиперлипидемии (прием большого количества легкоусвояемых углеводов, ожирение, сахарный диа­бет и др.), стимулируют секрецию желчи, богатой холестерином, что в значительной степени повышает риск образования желч­ных камней. Напротив, установлена отрица­тельная корреляционная зависимость концентрации в плазме крови антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) с желчнокаменной болезнью. Уровень холестери­на в желчи у больных желчнокаменной болезнью на 20% выше, чем у здоровых лиц, и резко уменьшено количество желчных кислот. У молодых пациентов желчные камни возникают вследст­вие усиленного синтеза холестерина в печени, а у пожилых - в результате снижения желчно-кислотного пула.

Метаболическая теория желчекамнеобразования приобрела особое значение в середине XX века. В тот период основная роль в патогенезе холецистолитиаза отводилась избыточной кон­центрации холестерина в плазме крови и желчи при относитель­ном снижении уровня желчных кислот в желчи. При гиперхолестеринемии повышается секреция холестерина в желчь, причем секреция свободного холестерина преобладает над сек­рецией его эфиров Происходит компенсаторное увеличе­ние секреции в желчь хенодезоксихолевой кислоты (ХДХК), которая способна блокировать ГМГ-КоА-редуктазу (ключевой фермент биосинтеза холестерина), что снижает концентрацию холестерина в желчи и усиливает переход его кристаллов в жид­кую фазу. С возрастом в связи с угнетением 7-a-гидроксилазы - основного фермента синтеза желчных кислот из холе­стерина снижается толерантность к длительной алиментарной нагрузке холестерином, что также повышает литогенность жел­чи. Это скорее всего и становится причиной повышения риска желчекамнеобразования у пожилых людей. 50% пациентов с конк­рементами в желчном пузыре старше 60 лет.

Механизмы формирования литогенной желчи при дислипопротеидемии и без нее различны. Высокая литогенность желчи у пациентов с нарушениями липидного обмена объясняется повышенным выделением в желчь холестерина при нормальном количестве желчных кислот вследствие его избыточного по­ступления из плазмы крови при нормальной или несколько повышенной активности 7-a-гидроксилазы. Несмотря на нор­мальное количество желчных кислот, отмечается их диспропор­ция в желчи, в частности сниженное соотношение холевой и дезоксихолевой кислот из-за уменьшения пула холевой кислоты, которое наиболее часто наблюдается при дислипопротеидемии 2Б типа [15].

Перенасыщение желчи холестерином у лиц без нарушения липидного обмена вызвано уменьшением пула желчных кислот [59], что обычно компенсируется увеличением энтерогепатической циркуляции, т.е. числа ее циклов в сутки [99]. Однако при длительном прерывании энтерогепатической циркуляции желчных кислот (что наблюдается при атонии желчного пузы­ря, в ночное время, при голодании) их оказывается недостаточ­но для образования такого количества мицелл, которое необхо­димо для удержания холестерина в растворенном состоянии, вследствие чего желчь также становится литогенной [15, 21, 59].

В последнее время большинство исследователей сходятся во мнении, что литогенность желчи является важным, но далеко не решающим фактором, приводящим к формированию камней в желчном пузыре [15, 20]. В пузырной желчи человека холесте­рин солюбилизирован простыми смешанными мицеллами и униламеллярными фосфолипидными везикулами. Нуклеация крис­таллов моногидрата холестерина протекает по гетерогенному типу, т.е. для начала кристаллизации мономеров нужны микрокрис­талл и достаточная экспозиция, которая имеется, в частности, при гипомоторной дисфункции желчного пузыря [93].

Билиарная экскреция холестерина осуществляется не только в составе мицелл, но и в лецитин-холестериновых везикулах [125]. Возрастание холестерин-фосфолипидного коэффициента боль­ше единицы и создает условия для агрегации жидких кристал­лов в твердые. Механизм формирования везикул определяется как гидрофильно-гидрофобным балансом желчных кислот, так и концентрацией холестерина в гладком эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. Из желчных канальцев везикулы, ад­сорбируя на своей поверхности небольшое количество протеинов и желчных кислот, трансформируются в смешанные мицеллы.

Нуклеация холестерина резко замедляется при отсутствии в желчи везикул, поскольку они являются более лабильными но­сителями холестерина, чем мицеллы [90, 93].

Продуцируемые печенью нестабильные моноламеллярные везикулы агрегируют в присутствии желчных кислот, образуя при этом более устойчивые мультиламеллярные комплексы и смешан­ные мицеллы. Нуклеация холестерина возможна только после слияния мультиламеллярных везикул в крупные липосомы [90]. При этом в результате спонтанного обмена липидами между липосомами путем пассивной диффузии в водную фазу желчи попадают молекулы холестерина, которые быстро агломерируют в стабильное кристаллическое ядро.

Основное внимание исследователей в настоящее время сос­редоточено на механизмах ядрообразования в желчи и поиске веществ, стимулирующих нуклеацию холестерина в желчи [92].

Известно, что процесс нуклеации холестериновых моногидратных кристаллов определяется их взаимодействием в желчном пузыре, сверхнасыщенностью желчи холестерином и балансом между активностью ингибиторов и активаторов нуклеации [24]. Перенасыщение пузырной желчи холестерином стимулирует сек­рецию муцина [93]. Муцин, секретируемый клетками слизистой оболочки желчного пузыря, представляет собой высокомолеку­лярный полимер, состоящий из углеводов (80%) и пептидов (20%) [87, 92, 93].

Муцин желчного пузыря является одним из основных ком­понентов желчепузырного сладжа (желчного осадка) и как следст­вие будущей матрицы холестериновых желчных камней. Ги­персекреция муцина вызывается многими медиаторами асептического воспаления: арахидонатом лецитина, арахидоновой кислотой, простагландинами и др. В то же время введение в желчный пузырь нестероидных противовоспалительных пре­паратов приводит к ингибированию гиперсекреции муцина, при этом замедляя образование желчных камней [94]. На скорость нуклеации холестерина, помимо муцина, влияют некоторые белки желчи, в частности термолабильный белок, состоящий наполо­вину из альбумина [118]. Доказательством этого является обяза­тельное присутствие муцина и данного белка в центре холесте­риновых камней [74, 112]. Причиной избыточного накопления в пузырной желчи активаторов нуклеации служат различные патологические процессы в стенке желчного пузыря, приводящие к замедленному всасыванию белков, ускоряющих нуклеацию.

Наряду со стимуляторами в желчи присутствуют и ингибито­ры кристаллизации холестерина. К ним относятся некоторые желчные кислоты (b-мурихолевая, дезоксихолевая, гипохолевая) и соединения белковой природы (аполипопротеины AT и АН, входящие в состав плазменных антиатерогенных ЛПВП). Меха­низм ингибиции кристаллизации холестерина аналогичен дейст­вию гликофорина - одного из основных гликопротеидов кле­точных мембран эритроцитов, препятствующего их агрегации [93]. Аполипопротеины захватываются гепатоцитами из плазмы и секретируются в составе желчи.

Помимо изменений физико-химических свойств желчи (холегенные причины), значительную роль в патогенезе желче-камнеобразования играют процессы, связанные непосредственно с самим желчным пузырем (цистогенные). У здоровых людей часто обнаруживают литогенную желчь и дислипопротеидемию, но конкременты в желчном пузыре не образуются в связи с сох­раненной эвакуаторной функцией; в то же время даже при не­высоком индексе литогенности гипокинезия желчного пузыря приводит к образованию конкрементов [59].

Одной из наиболее доказанных причин снижения сократи­тельной способности желчного пузыря является отложение липоидных компонентов и в первую очередь эфиров холестерина в его стенке - холестероз желчного пузыря [33, 95]. Развитие холестероза по отдельным звеньям аналогично другому широко распространенному заболеванию - атеросклерозу, основу кото­рого также составляют нарушения липидного метаболизма. Час­тое сочетание холестероза желчного пузыря с различными про­явлениями атеросклероза, а также нарушения липидного обмена у 63,7% больных холестерозом дополнительно подтверждают их этиологическую и патогенетическую общность [33].

Макроскопически выделяют сетчатую, полипозную и сме­шанную морфологические формы холестероза желчного пузы­ря, а по распространенности процесса - очаговую и диффузную 133]. При холестерозе любой формы значительно нарушается эвакуаторная функция желчного пузыря [33, 60]. Так, у 63% пациен­тов, оперированных по поводу хронического бескаменного билиарного болевого синдрома, при гистологическом исследовании удаленного желчного пузыря были выявлены различные формы холестероза. У 80% из них до операции отмечалась сниженная сократительная способность желчного пузыря и, наоборот, у всех пациентов с нормальной сократимостью желчного пузыря при­знаков холестероза не обнаружили [102].

Формирование холестероза во многом обязано особенностям всасывательной способности желчного пузыря. Помимо солей и воды, в нем абсорбируется значительное количество свободного холестерина желчи и свободных желчных кислот [103, 135]. Этот процесс осуществляется путем не только пассивной диффузии, но и энергозависимого эндоцитоза. Как правило, абсорбция хо­лестерина слизистой оболочкой желчного пузыря зависит от концентрации холестерина в желчи и от длительности его кон­такта со слизистой оболочкой [135]. Поскольку транспорт воды осуществляется через поверхность слизистой оболочки, то кон­центрация различных составляющих желчи будет выше в слоях, прилежащих к слизистой оболочке, чем в просвете желчного пузыря. Вследствие этого градиент концентрации липидов жел­чи способствует дальнейшему наслоению и преципитации, что объясняет отложение холестерина преимущественно на поверх­ности слизистой оболочки [135].

Известно, что холестерин поглощается клетками эпителия желчного пузыря и этерифицируется в эндоплазматическом ретикулуме. В дальнейшем эфиры связываются с аполипопротеинами, синтезирующимися и служащими в стенке желчного пу­зыря для транспортировки холестерина по лимфатическим сосудам в общий кровоток и печень [125]. При нарушении транс­порта липидов из эндотелия в кровь вследствие ингибирования или недостаточного синтеза аполипопротеинов эпителиальные клетки накапливают холестерин в виде липидных капель, рас­полагающихся преимущественно в подъядерной части цито­плазмы [103, 125]. В дальнейшем эти липидные конгломераты выходят в межклеточное пространство, фагоцитируются макро­фагами, которые трансформируют их в «пенистые» клетки, по­добно процессам, наблюдаемым в артериях при атеросклерозе [139]. Эти макрофаги увеличиваются до такой степени, что не могут пройти через эндотелий лимфатических сосудов, блоки­руют лимфатические капилляры, что заканчивается их деструк­цией. Этот механизм объясняет в основном накопление «пенистых» клеток и эфиров холестерина в подслизистом слое по ходу лимфатических сосудов [33, 34, 82, 103].

Соли желчных кислот (хенодезоксихолевая, дезоксихолевая), содержащие два гидроксильных радикала, повышают диффузию холестерина в направлении апикальной мембраны эпителиоцитов, разрушая слой слизи, но при этом тормозят внутриклеточ­ный транспорт эндоцитозных везикул. Холевая кислота в мень­шей степени влияет на диффузию холестерина в просвете органа, но стимулирует внутриклеточный транспорт. Вследствие этого длительное использование хенодезоксихолевой кислоты с целью растворения желчных камней, как правило, приводит к сниже­нию сократительной функции желчного пузыря и накоплению липидов в его слизистой оболочке с развитием в последующем холестероза [102].

Кроме того, отложения липидов и эфиров холестерина при­водят к асептическому воспалению стенки желчного пузыря, что, по мнению многих авторов, является одним из пусковых меха­низмов холелитиаза, так как на этом фоне стимулируется секре­ция гликопротеидов и белка, продуктов протеолиза и перокси-дации липидов, лейкотриенов [29, 34, 108, 116, 123]. Поражение слизистой оболочки желчного пузыря нарушает селективный обмен неорганических и органических ионов, моторно-эвакуаторную функцию органа, создавая условия для образования и за­держки кристаллов в его просвете [72, 82, 92, 133].

В то же время асептическое воспаление стенки желчного пу­зыря приводит к гиперлипопероксидхолии - повышению уров­ня липоперекисей в желчи. Возникающая при этом трансфор­мация физико-химических свойств желчи способствует созданию благоприятных условий для мицеллярно-везикулярной агломе­рации, дезорганизации клеточных структур с последующим фор­мированием микролитов [87, 92].

В экспериментальных условиях доказано, что формированию желчных камней всегда предшествуют изменения слизистой обо­лочки желчного пузыря вследствие отложения эфиров холесте­рина в его стенке, стимулирующие избыточное выделение му­цина, который связывает и обволакивает кристаллы холестерина и билирубината кальция [15]. Подобные изменения выявлены и у человека. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) в желчном пузыре обнаруживалась взвесь мелких частиц, продуцирующих низкоамплитудное эхо без акустической тени, характерной для желчных камней. При последующем гистологическом исследо­вании удаленных желчных пузырей сладж представлял собой лецитин-холестериновые жидкие кристаллы, кристаллы холес­терин-моногидрата, связанные с муцином и окутанные им [106]. Следовательно, роль слизистой оболочки желчного пузыря в кри­сталлизации холестерина и последующем росте конкрементов исключительно важна. Эти процессы происходят на фоне ранее возникших морфологических изменений в стенке желчного пу­зыря [131, 150].

Таким образом, морфологические изменения в стенке желч­ного пузыря, основной причиной которых является холестероз, представляются обязательным и нередко основным патогене­тическим фактором холестеринового холецистолитиаза. В свя­зи с этим холестероз желчного пузыря приобретает более важ­ное значение, чем случайная гистологическая находка, так как не только клинически проявляется в виде бескаменного билиар-ного болевого синдрома, но и становится по сути предстадией желчнокаменной болезни.

Этот вывод, казалось, можно было бы сделать только для хо­лестеринового холецистолитиаза. Однако, как показали иссле­дования, проведенные в последнее десятилетие, его можно с боль­шой долей уверенности экстраполировать на образование пигментных и смешанных камней.

В 1996 г. японским ученым сначала в эксперименте, а затем и в клинике удалось показать, что пигментные камни всегда формируются на холестериновой матрице, «пигментное камнеобразование» в виде самостоятельного процесса не существует, а происходит всегда на фоне нарушений функции печени. Ана­логичные выводы сделаны и для процессов образования кальциево-пигментных конкрементов [109].

Другим важным аспектом пигментного и смешанного холе­цистолитиаза является доказанное нарушение метаболизма пе­чени (чаще всего неалкогольный цирроз) у пожилых людей либо у больных сахарным диабетом [76]. Нарушения функций печени при диабете составляют так называемый метаболический синд­ром, основным компонентом которого является дислипопротеидемия. Изучение ультраструктуры желчных камней показало,

что сначала образуются холестериновые камни, а затем (при вовлечении в процесс пигментного обмена) смешанные [69].

Остановимся на некоторых аспектах холестероза и липидного дистресс-синдрома - на взаимосвязях с нарушениями функ­ций других органов гепатобилиарной зоны и рецидивирующем желчекамнеобразовании.

Дислипопротеидемия как причина развития холестероза желч­ного пузыря достаточно часто сопровождается поражением пе­чени и поджелудочной железы в виде жирового гепатоза и липогенного панкреатита. В печеночной ткани наблюдаются признаки жирового перерождения по типу цирроза, пролиферация эпителиоцитов и инфильтрация макрофагами в виде «пенистых» клеток. Многие исследователи отмечают прогрессирование дист­рофических и цирротических процессов в зависимости от дли­тельности желчекамненосительства [75].

Наряду с изменениями в печени и поджелудочной железе отмечают инфильтрацию эфирами холестерина желчных пу­тей. Поражение фатерова соска при холестерозе связывается как с дислипидемией, так и с механической травмой мигрирую­щими из холедоха холестериновыми микролитами. Последний механизм вовлечения в патологический процесс органов гепатопанкреатодуоденальной зоны при желчнокаменной болезни не объясняет аналогичные системные проявления при бескаменном холецистите и изолированном стенозе фатерова соска. Не является казуистикой и выявление холедохолитиаза при опе­рациях по поводу бескаменного холецистита, а также стеноза фатерова соска, склерозирующего холангита и панкреатита [6, 136, 150]. При этом нередко определяется холестериновая инфильт­рация желчной системы. Холестероз внепеченочных желчных протоков достаточно давно упоминается в литературе. В 1913 г. впервые описаны признаки холестероза общего желчного про­тока в эксперименте, а позже в клинической практике. Особый интерес представляет сообщение о холестерозе холедоха у боль­ной через 10 лет после холецистэктомии [141].

В настоящее время «рецидивирующий холецистолитиаз» рас­сматривается с двух позиций. Во-первых, это «истинный» реци­див камнеобразования - термин, появившийся с внедрением в клиническую практику новых лечебных технологий: литолитической терапии и экстракорпоральной литотрипсии. Эти методы предполагают сохранение желчного пузыря, поэтому речь идет именно о рецидиве холецистолитиаза.

Во-вторых, у многих больных, перенесших холецистэктомию, сохраняется симптомокомплекс заболевания, трактуемый как «постхолецистэктомический синдром». Его основными причи­нами считаются резидуальный или рецидивный холедохолитиаз и стеноз фатерова соска [9, 28].

Сопоставление отдаленных результатов оперативного лече­ния калькулезного холецистита и «успешной» экстракорпораль­ной литотрипсии, приведшей к полной санации полости желч­ного пузыря от конкрементов и их фрагментов, показало отсутствие достоверных различий в частоте рецидива клиничес­кой симптоматики после холецистэктомии и экстракорпораль­ной литотрипсии [9, 11, 31, 75].

Вопрос о рецидиве камнеобразования после холецистэктомии остается открытым. Холедохолитиаз, выявленный после опера­ции, относится большей частью к резидуальному, т.е. не диагностированному до операции. Это видно из данных о рас­пространенности резидуального и рецидивного холедохолитиаза, согласно которым на долю последнего приходится 2% слу­чаев. Критерии их разделения - «светлый промежуток» после операции и строение камней (считается, что резидуальный ка­мень имеет плотную структуру и радиальное строение на раз­резе) весьма условны и скорее отражают время, прошедшее с момента формирования камня, чем его происхождение и ис­тинную причину образования [22].

Холестероз желчного пузыря развивается на фоне липидного дистресс-синдрома, реализуется в виде морфологической транс­формации и нарушения морфофункциональных свойств органа вследствие холе- и цистогенных процессов. Бескаменный холес­тероз можно считать пред стадией, а его калькулезную форму - синонимом желчнокаменной болезни. Физико-химическая струк­тура конкрементов не имеет принципиального значения, а лишь подтверждает системность патохимических и патофизиологичес­ких процессов при липидном дистресс-синдроме.

Таким образом, проведенные исследования позволили выя­вить ультразвуковые критерии холестероза желчного пузыря, которые можно разделить на вероятные и достоверные.

К вероятным критериям мы отнесли увеличение плотности стенки желчного пузыря (показатель наиболее часто встречаю­щихся пикселей в «зоне интереса» больше 24), уменьшение од­нородности стенки желчного пузыря, определяемое по сниже­нию коэффициента гомогенности (отношение значения наиболее часто встречающихся пикселей к общему их числу) от 3,0 до 2,5, уменьшение сократимости желчного пузыря (менее 50%), увеличение плотности пузырной желчи (более 4,0 ед. серой шка­лы), утолщение стенки желчного пузыря (от 0,3 до 0,6 см).

Указанные вероятные критерии холестероза могут наблюдать­ся и у некоторых больных хроническим холециститом. В связи с этим мы выделили абсолютно достоверный признак холесте­роза желчного пузыря - нормализацию или регресс вероятных ультразвуковых критериев при медикаментозной дехолестеринизации желчного пузыря. Таким образом, «тест-лечение» поз­волил нам не только объективно судить о наличии холестероза стенки желчного пузыря, но и доказать возможность обратного развития этого патологического процесса.

При сопоставлении ультразвуковых данных с результатами макро- и микроскопических исследований стенки желчного пу­зыря мы выделили следующие объективные ультразвуковые ди­агностические критерии и морфологические признаки холесте­роза: плотность стенки желчного пузыря; сократимость желчного пузыря; плотность пузырной желчи; распространенность пато­логического процесса (диффузная или очаговая форма заболе­вания); глубина липидной инфильтрации стенки желчного пу­зыря (наличие ксантомных клеток в мышечной оболочке).

Дата добавления: 2015-08-26 | Просмотры: 853 | Нарушение авторских прав