АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Фагоцитоз в очаге воспаления

Одной из важнейших функций, которую выполняют лейкоциты, попавшие в очаг воспаления, является фагоцитоз.

Этому явлению И. И. Мечников (1883 г.) отводил роль главного приспособительного явления, определяющего суть воспаления. Фагоцитоз – это явление захвата клеткой посредством рецепторного эндоцитоза при участии микрофиламентов объектов с диаметром более 1 мкм. Разновидностями фагоцитоза можно назвать трансцитоз, адсорбтивный и жидкостный пиноцитоз. У высших животных фагоцитоз является своеобразным «санитаром» организма, обезвреживая погибшие и атипичные клетки, иммунокомплексы (тем самым предупреждая иммунокомплексные болезни), обеспечивая процессинг антигенов и их представление лимфоцитам. Несмотря на представленную полезность фагоцитоза надо помнить о том, что этот процесс несет в себе целый ряд повреждающих механизмов.

Способностью к фагоцитозу обладают следующие группы клеток:

Ø микрофаги (диаметр клеток сравнительно мал 6-8 мкм) – полиморфонуклеарные гранулоциты: нейтрофилы, эозинофизы и базофилы;

Ø макрофаги (диаметр клеток достигает 20 мкм) – мононуклеарныегранулоциты: моноциты крови и происходящие из них тканевые макрофаги;

Ø астроциты и клетки микроглии мозга также могут быть отнесены к фагоцитам, поскольку способны проявлять данное свойство.

Мононуклеарные фагоциты и гранулоциты образуются под влиянием ИЛ-1 из ранних предшественников. По какому пути созревания пойдет процесс (либо созревание нейтрофилов, либо моноцитов, либо эозинофилов) зависит от наличия того или иного спектра вырабатываемых в воспалительном очаге цитокинов.

Большая часть зрелых форм лейкоцитов находится в костном мозге (до 90%) и при появлении в крови С_3е-фрагмента комплемента, кахексина и ИЛ-1 костный мозг выбрасывает в кровь лейкоциты. В случае, если флогогенный (воспалительный) агент не устранен и процесс продолжается, в крови могут появиться юные формы лейкоцитов-нейтрофилов (сдвиг лейкоцитарной формулы влево), которые менее способны к фагоцитозу из-за незрелости фагоцитарных механизмов.

Нейтрофилы после фагоцитоза погибают, а не участвующие в фагоцитозе погибают в результате апоптоза в крови спустя 12-14 ч после их попадания в кровь, либо через 2-4 суток после попадания их в ткани. В очаге воспаления погибшие нейтрофилыформируют гной. Надо особенно отметить, что гной может быть стерильным в том случае, когда произошла полная гибель возбудителя.

В отличие от нейтрофилов макрофаги способны осуществлять фагоцитоз многократно. Такая выживаемость объясняется отсутствием ферментативных систем, способствующих образованию гипохлорита – мощного окислителя, способного повредить клетку (как это имеет место у нейтрофилов). Макрофаги вырабатывают целую серию транспортных белков (транскобаламин, трансферрин и др.), антиоксиданты, ингибиторы протеаз, γ-интерферон, ИЛ-1, кахексин. Макрофаги готовят реакцию преиммунного ответа. Ряд возбудителей: салмонеллы, листерии, риккетсии, бруцеллы и др. фагоцитируются только макрофагами.

Фагоцитоз проходит 4 фазы (рис. 16):

1. Приближение к объекту фагоцитоза. Основной, ведущий механизм, обеспечивающий целенапавленное движение фагоцита к объекту по градиенту концентрации вещества – это хемотаксис. Изменение концентрации хемоаттрактанта в 0,1% вызывает активное движение фагоцита в сторону большей концентрации. Само движение фагоцита обеспечивается микрофиламентами цитоскелета. В этом процессе играют роль ионы Са²⁺. На полюсе, который обращен в сторону хемоаттрактанта увеличивается количество рецепторов и каналов, которые способствуют входу ионов Са²⁺ и перестройке цитоскелета ведущего полюса путем активации ассоциации гельзолина (белок цитоскелета, содержит три актин-связывающих участка и участок связывания с Са²⁺) с актином и филамином (белок микрофиламентов). Организуется гелеподобная структура. Кальмодулин способствует соединению миозиновых молекул и взаимодействию актина с миозином, что сопровождается сокращением и переходом золя в гель. Цитоплазма подтягивается к переднему полюсу и таким образом обеспечивается «скачок» в сторону хемоаттрактанта. Вещества, способствующие целенаправленному движению, получили название хемоаттрактантов. Сюда можно отнести следующие группы веществ и соединений:

ü продукты жизнедеятельности или компоненты микроорганизмов. Особенно узнаваемым лейкоцитом соединением является аминокислота N-формил-метионин, которая входит в состав большого количества возбудителей;

ü иммунные комплексы и иммуноглобулины. Распознавание лейкоцитом происходит за счет специфического Fc-рецептора;

ü компоненты системы комплемента. На лейкоцитах имеются специфические рецепторы, с помощью которых они осуществляют хемоаттрактивный и опсонизирующий эффекты (способствующие опсонизации – адсорбции – на поверхности организмов, стимулирующих и облегчающих процесс фагоцитоза);

ü продукты повреждения и метаболизма клеток. Фрагменты ДНК и РНК, концентрация которых растет при разрушении клеток, активируют пуриновые рецепторы на фагоцитах, которые и способствуют хемотаксису (вернее сказать некротаксису). При разрушении клеток образуются производные арахидоновой кислоты, тромбоксан A₂, которые также являются активными хемоттрактантами.

В организме вырабатывается ряд других хемоаттрактантов, которые нельзя отнести к вышеуказанным группам. К ним можно отнести: С-реактивный белок, кахексии, ИЛ-1, тромбоцитарный фактор роста, хемотаксические белки для нейтрофилов и базофилов, фактор активации тромбоцитов, нейтрофильные катионные белки и др.

Наличие различных хемоаттрактантов и разной чувствительности к ним фагоцитов определяет стадийность процесса воспаления и преемственность различных его этапов.

2. Прилипание фагоцита к поверхности объекта; В результате хемотаксиса фагоцит приближается к фагоцитируемому объекту и наступает следующая стадия – прилипание. Последнее является результатом рецепторного взаимодействия, причем это взаимодействие может осуществляться напрямую, либо с участием посредников – опсонинов. Опсонины значительно ускоряют процесс прилипания. В качестве опсонинов выступают иммуноглобулины G₁, G₃; М и Е и компоненты системы комплемента С_3b. Распознавание иммуноглобулинов происходит при помощи Fc-рецепторов. Следует отметить, с помощью этого же Fc-рецептора вирус желтой лихорадки «обманывая организм», проникает в клетки человека.

Прилипание запускает следующий процесс в фагоците, который получил название активации фагоцитов. Она сопровождается метаболическим взрывом, без которого невозможен эффективный фагоцитоз. Метаболический взрыв обусловлен активацией расщепления глюкозы по пентозному пути, усилением гликогенолиза.

Активация фагоцита может быть вызвана высокими концентрациями медиаторов воспаления: ИЛ-1; ИЛ-3; кахексином и др. без явления фагоцитоза.

Из гранулоцитов начинают выделяться медиаторы воспаления, из макрофагов выделяются ИЛ-1, ИЛ-6, кахексин, производные арахидоновой кислоты, активные формы кислорода и хлора. Действие лейкопептидазы нейтрофилов завершается образованием лейкокинов, существенно усиливающих фагоцитоз и активность Т-лимфоцитов, а также стимулирование ряда эндокринных желез через активацию гипофиза.