АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ПАРАТГОРМОН

Паратиреоидный гормон - паратгормон (ПТГ) - это пептид, состоящий из одной цепочки последовательно расположенных 84 аминокислот с N- и C-окончаниями. В общей циркуляции находятся несколько полипептидных фрагментов. ПТГ вырабатывается околощитовидными железами (ОЩЖ), которые находятся по задней поверхности щитовидной железы, в ответ на снижение плазменной концентрации ионизированного кальция.

Биологическая активность ПТГ определяется только первыми 32-34 аминокислотами (считая от N-окончания пептида).

Секреция ПТГ

Секреция ПТГ непосредственно регулируется концентрацией ионизированного кальция (Ca⁺⁺) во внеклеточной жидкости, омывающей клетки ОЩЖ. Снижение концентрации Ca⁺⁺ в плазме приводит к увеличению концентрации паратгормона в плазме за счет потери тормозящего действия Са рецептора на секрецию ПТГ. Этот физиологический ответ направлен на сохранение нормальной сывороточной концентрации кальция посредством основных эффектов паратгормона: увеличение резорбции кости и образования кальцитриола в почках, и уменьшение почечной экскреции кальция. Увеличение концентрации Ca⁺⁺ в плазме оказывает прямо противоположное влияние.

Эффекты ПТГ

Паратгормон обеспечивает постоянство концентрации ионизированного кальция во внеклеточной жидкости. Действие ПТГ на фосфорно-кальциевый обмен реализуется посредством его воздействия на желудочно-кишечный тракт, почки и кости.

Основные эффекты ПТГ на фосфорно-кальциевый обмен.

· Стимулирует резорбцию кости, делая доступными огромные запасы кальция и фосфата, находящиеся в костной ткани

· Стимулирует цАМФ-зависимым способом активацию витамина Д (второй этап гидроксилирования в почках), который в свою очередь увеличивает абсорбцию кальция и фосфата в кишечнике

· Увеличивает почечную реабсорбцию кальция преимущественно в дистальном извитом канальце, таким образом, уменьшая экскрецию кальция с мочой

· Уменьшает реабсорбцию фосфата в проксимальном канальце и поэтому увеличивает экскрецию фосфата с мочой и уменьшает концентрацию фосфата во внеклеточной жидкости

· Тормозит секрецию иона водорода в проксимальном канальце (через воздействие на Na/H - антипорт в люминальной мембране) и поэтому реабсорбцию бикарбоната. Результирующее увеличение концентрации ионов водорода во внеклеточной жидкости (ацидоз) дополнительно усиливает резорбцию кости и увеличивает выход кальция.

ПТГ имеет два основных действия на проксимальные канальцы: увеличивает образование кальцитриола и уменьшает реабсорбцию фосфата, снижая активность Na/Pi-сопереносчика в люминальной мембране. Фосфатурический эффект обусловлен, вероятно, по крайней мере частично, стимуляцией паратгормоном пути аденилатциклаза-цАМФ-протеинкиназа А, ведущей к фосфорилированию Na/Pi-связанных белков мембраны, т.е. к повышенной эндосомально / лизосомальной деградации транспортера. В результате уменьшается доступ люминального фосфата для входа в клетку и возврат его в системную циркуляцию. Стимулирующий эффект ПТГ на реабсорбцию Ca⁺⁺ встречается главным образом в начальном кортикальном отделе дистального нефрона, особенно в дистальных канальцах и соединительном сегменте.

Падение экстрацеллюлярной рН стимулирует секрецию ПТГ и последующее увеличение экспрессии фосфата может соответственно повысить суммарную экскрецию кислоты буферированием водородных ионов. ПТГ также минимизирует падение рН вторым механизмом, активируя костное буферирование избытка кислоты.

Представленные выше первые три механизма приводят к увеличению концентрации кальция во внеклеточной жидкости, компенсируя сниженную концентрацию кальция, которая первоначально стимулировала секрецию паратгормона. Все эти механизмы сопровождаются увеличением также концентрации фосфата, и четвертый механизм направлен на нивелирование этого последствия. Значение пятого механизма при физиологических уровнях паратгормона в плазме пока остается неясным.

Однако в то время как низкая концентрация кальция, стимулируя увеличение продукции ПТГ, будет компенсироваться, содержание фосфата в плазме должно бы увеличиваться. Этого не происходит из-за тормозящего влияния паратгормона на реабсорбцию фосфата в канальцах. Данный фактор столь потенциально значимый, что содержание фосфата в плазме может фактически снизиться.

В условиях увеличения концентрации кальция во внеклеточной жидкости происходит противоположная реакция: уровень секреции паратгормона снижается, что ведет к увеличению потерь кальция с мочой и калом, а также переносу кальция из внеклеточной жидкости в костную ткань.

Рецепторы паратгормона

Действие ПТГ на различные органы и системы в организме осуществляется путем экспрессии специфических ПТГ-рецепторов, которые находятся не только в костной ткани и почках - классических органах-мишенях воздействия ПТГ, но и в легких, сердечно-сосудистой системе, коже, эритроцитах и т.д. мРНК ПТГ/ПТГ-рецепторов обнаружена практически во всех органах и тканях, причем если в почках и скелете верифицированы ПТГ-рецепторы I типа, то рецепторы II типа выявлены в головном мозге, легких, сердце. В большинстве неклассических объектов воздействия гормона присутствуют ПТГ-родственные пептиды (ПТГрП), представляющие аутокринно/паракринную систему этих объектов, однако их концентрация в норме остается крайне низкой. ПТГрП обладают таким же сродством к рецепторам, как и ПТГ, и вызывают активацию вторичных мессенжеров.

Рецепторы паратгормона в почке найдены в базальной и латеральной мембранах клеток проксимального сегмента нефрона, корковых частях толстого восходящего отдела петли Генле и начальных отделах собирательных трубок. После стимуляции рецепторов этим гормоном активируется фермент аденилатциклаза, благодаря чему увеличивается внутриклеточная концентрация цАМФ и меняется транспорт кальция и фосфатов.

Действие ПТГ на почки в основном опосредуется связанной с клеточной мембраной ПТГ-чувствительной аденилатциклазой, локализованной в различных участках нефрона: в проксимальных прямых и извитых канальцах, восходящей части петли Генле, в дистальных канальцах и собирательных трубках. Активация фосфолипаз C и А2 и последующее падение фосфатидилинозитола также обуславливает некоторые из действий ПТГ, в частности редукцию проксимальной реабсорбции фосфата. Стимуляция фосфолипазы С в проксимальных канальцах наблюдается при более низких и более физиологических концентрациях ПТГ, чем стимуляция аденилатциклазы.

Выявлены 2 основных механизма действия паратгормона: активация системы аденилатциклаза - циклический АМФ (аденозинмонофосфат) - протеинкиназа А и системы фосфатидилинозитол - протеинкиназа С.

1. Система аденилатциклаза - циклический АМФ - протеинкиназа А. Паратгормон соединяется с рецептором ПТГ - начало активации. Комплекс гормон-рецептор взаимодействует со стимулирующим белком, позволяя ему поглощать гуанозинтрифосфат (ГТФ). Эта активная форма стимулирует аденилатциклазу, что сопровождается целым каскадом реакций: образование цАМФ, активация протеинкиназы А, фосфорилирование клеточных белков. Тем самым проявляется физиологические эффекты паратгормона.

Другие гормоны ингибируют аденилатциклазу, связываясь со своим рецептором, тем самым активируя ингибирующий белок.

2. Система фосфатидилинозитол - протеинкиназа С. Связывание паратгормона с его клеточным поверхностным рецептором ведет к активации ассоциированного стимулирующего белка с последующим увеличением активности фосфолипазы С, связанной с мембраной. Этот энзим вызывает разрушение мембранного липида фосфатидилинозитола 4,5-бисфосфата с образованием двух соединений: инозитол 1,4,5-трисфосфата и диацилглицерина. ИФ 3 определяет немедленный эффект паратгормона, индуцируя высвобождение кальция из запасов в гладком эндоплазматическом ретикулуме, и косвенно повышая приток внеклеточных ионов кальция. Увеличенный внутриклеточный кальций связывается с кальмодулином, приводя к фосфорилированию и активации специфических клеточных белков, и таким образом к физиологическим эффектам гормона. Среди фосфорилированных и активированных белков соединение ДАГ и кальций-зависимой протеинкиназы С, которая инициирует дальнейший каскад фосфорилирования белков, определяя длительное действие гормона.

Витамин Д

Витамин Д - это группа родственных стероидов, одним из важнейших среди которых является так называемый витамин Д3 (холекальциферол), который образуется в коже из 7-дегидрохолестерина под воздействием ультрафиолетовых (УФ) лучей солнечного света. Вторым источником витамина Д3 является пища, преимущественно растительного происхождения. В циркуляции витамин Д находится в виде комплекса со специфическим переносчиком (витамин Д-связывающим белком - ДСБ). Последний является альфа-глобулином с молекулярным весом 53 000 Да.

Активация витамина Д

Витамин Д3 неактивен, и его активация в организме вовлекает несколько метаболических процессов. Циркулирующий в крови в комплексе с ДСБ холекальциферол быстро захватывается печенью, где может сохраняться многие месяцы, либо гидроксилируется (присоединяет гидроксильную группу OH^-) в 25 позиции до 25-гидроксивитамина Д3 (25-(OH)Д₃), который является основной формой витамина Д в плазме. Процесс протекает в митохондриях и микросомах печеночных клеток при помощи 25-гидроксилазы.

На следующем этапе уже в почках (в клетках проксимального канальца) происходит повторное гидроксилирование в 1 позиции при участии 1α-гидроксилазы и митохондриальной цитохром 450-оксидазы. В результате образуется активная форма витамина Д3 - 1,25-дигидроксивитамин Д₃, иначе называемая кальцитриолом или 1,25 (OH)₂Д₃, которая практически является гормоном, а не витамином, поскольку продуцируется в организме. На активность 1α-гидроксилазы влияют ПТГ, гипофосфатемия и ряд других факторов. Почечная конверсия 1,25-дигидроксивитамина Д₃ нуждается в ПТГ. У здоровых людей 1,25 (OH)₂Д₃ образуется исключительно в почках (при беременности - в плаценте, при саркоидозе - в лимфоцитах, при инфицировании вирусом HTLV-1 - в макрофагах). Возможен и второй вариант, когда дальнейшее гидроксилирование 25-(OH)Д₃ происходит посредством 24-гидроксилазы до относительно неактивного метаболита 24,25 (OH)₂Д₃.

Образование кальцитриола стимулируется преимущественно ПТГ и гипофосфатемией в попытке поддержать баланс Ca⁺⁺ и фосфата; в сравнении, печеночная продукция кальцифедиола более субстрат-зависимая и не регулируется гормонально. Влияние ПТГ на выход кальцитриола проявляется преимущественно в начальном или извитом сегменте проксимального канальца.

Синтезированный в почках 1,25 (OH)₂Д₃ витамин Д связывающим белком переносится к клеткам - мишеням в кишечнике, костной и других тканях, где реагирует с ядерным рецептором. Результатом этого взаимодействия является фосфорилирование рецепторного комплекса, активирующего специфические гены, под контролем которых, в частности в энтероцитах тонкого кишечника, образуются кальций-связывающий белок (КСБ) с молекулярной массой 90 000 Д, щелочная фосфатаза, Ca-АТФаза, актин и ряд других белков, в результате чего увеличивается всасывание кальция и фосфора.

Избыточная стимуляция выработки кальцитриола предупреждается ростом плазменного ионизированного кальция и регуляцией 1α-гидроксилазы по механизму обратной связи посредством связывания кальцитриола с РВД. Кальцитонин может также увеличивать образование кальцитриола, действуя на последний участок прямого сегмента проксимального канальца.

Деградация кальцитриола происходит частично за счет гидроксилирования в 24 позиции, причем активность гена 24-гидроксилазы увеличивается кальцитриолом, который таким образом активирует свою собственную инактивацию, и редуцируется ПТГ (таким образом разрешая образование активной формы витамина Д).

Эффекты витамина Д

Кальцитриол приблизительно в 1000 раз более активный, чем любые его предшественники. Его концентрация прямо контролируется концентрацией ионизированного Ca в плазме, которая регулирует секрецию ПТГ.

Главный эффект 1,25 (OH)₂Д₃ - стимуляция активной абсорбции кальция (и фосфата) из кишечника, однако часть кальция абсорбируется в отсутствии витамина Д. 1,25 (OH)₂Д₃ вызывает образование специфической мРНК, кодирующей синтез Ca-связывающего белка в клетках кишечника, который транспортирует Ca в клетки и затем в плазму кишечных капилляров. В результате увеличивается кишечная абсорбция Ca и увеличивается концентрация Ca в жидких средах организма. При нормальном содержании кальция в диете всасывание его в кишечнике определяется доступностью 1,25 (OH)₂Д₃.

Основное проявление дефицита витамина Д - это сниженная абсорбция кальция в кишечнике, что ведет к снижению содержания кальция в плазме. В результате у детей вновь образованный белковый матрикс в кости не может полностью насытиться кальцием, что приводит к развитию рахита. Схожая картина наблюдается у больных с витамин Д-резистентным рахитом II типа, когда несмотря на высокую концентрацию 1,25 (OH)₂Д₃ в крови нарушение функции рецепторов витамина Д препятствует усилению интестинальной абсорбции кальция.

Вторым важным эффектом 1,25 (OH)₂Д₃ является усиление резорбции кости. Механизм этого феномена неясен, возможно это резорбция кости, осуществляемая паратгормоном, чему способствует 1,25 (OH)₂Д₃. Кальцитриол может также стимулировать реабсорбцию кальция (и фосфата) в канальцах почек.

Главное действие кальцитриола - повышение доступности кальция и фосфата для образования новой кости и для предупреждения симптоматической гипокальциемии и гипофосфатемии. Это достигается преимущественно увеличением резорбции кости, интестинальной абсорбции и канальцевой реабсорбции Са⁺⁺. Интестинальный и почечный эффекты опосредуются частью образованием КСБ, индуцированным комбинацией гормона с его рецептором.

Кроме того, некоторые из костных и почечных эффектов кальцитриола опосредованы ПТГ, так как кальцитриол повышает индуцированную ПТГ стимуляцию резорбции кости и дистальной реабсорбции Са⁺⁺.

Кальцитриол регулирует плазменную концентрацию Са⁺⁺ еще одним путем, связываясь с рецепторами в ОЩЖ и приводя к ослаблению дальнейшего образования и высвобождения ПТГ. Этот модулирующий эффект предупреждает развитие избыточного ПТГ ответа. Его физиологическая роль у здоровых людей неясна. У больных с ХПН, тем не менее, дефицит кальцитриола представляется важной детерминантой ассоциированного вторичного гиперпаратиреоза.

Кальцитриол также влияет на гемопоэтические клетки, включая конверсию циркулирующих моноцитов в макрофаги и модуляцию пролиферации и дифференциации лимфоцитов. Возможные функции этой взаимосвязи неясны, одной из ролей может быть дифференциация в кости макрофагов в остеокласты, которые могут затем принимать участие в ремоделировании кости. Любопытно также отметить, что активированные макрофаги и полученные из тимуса лимфоциты способны к образовнаию кальцитриола. Это наиболее часто сообщают при гранулематозных заболеваниях легких, таких как активный саркоидоз и туберкулез легких. Однако нормальные макрофаги могут также продуцировать кальцитриол. Этот экстраренальный источник кальцитриола регулируется отлично от почечного, где кальцитриол ингибирует свою собственную продукцию; он стимулируется G-интерфероном и интерлейкином-2 и не подвержен действию ПТГ. При туберкулезе этот локально продуцируемый кальцитриол может активировать проглатывание и элиминацию туберкулезных бацилл макрофагами и минимизировать тканевую деструкцию, предупреждая избыточную активацию лимфоцитов; с другой стороны, дефицит витамина Д может увеличивать риск туберкулезной инфекции.

Кроме этих иммунологических эффектов избыток кальцитриола ответственен за увеличенную интестинальную абсорбцию Са⁺⁺, гиперкальциурию и эпизодическую гиперкальциемию, наблюдаемые у некоторых больных с саркоидозом и другими гранулематозными болезнями легких.

Рецепторы кальцитриола

На генном уровне кальцитриол ингибирует транскрипцию гена ПТГ. Он проявляет свои геномные эффекты посредством рецептора витамина Д (ВДР), который является членом большого семейства ядерных рецепторов стероидно-тиреоидных гормонов. Специфический рецептор витамина Д присутствует в ОЩЖ в такой же концентрации, как и в клетках классического целевого органа для витамина Д - двенадцатиперстной кишки. Кроме того, ВДР обнаружены в недифференцированных клетках костного мозга и лимфоцитах периферической крови, а также в половых железах, желудке, моноцитах и т.д.

Эффект 1,25 (OH)₂Д₃ мощный во всех исследованных системах. In vivo у крыс его однократная небольшая доза снижает транскрипцию гена ПТГ почти на 100 %. Во многих из перечисленных органов, как и в ряде областей головного мозга, включая мозжечок, 1,25 (OH)₂Д₃ стимулирует образование КСБ. Широкая распространенность ВДР говорит о том, что витамин Д и его метаболиты регулируют деятельность многих систем организма.

Рецептор витамина Д - это белковый ядерный транскрипционный фактор с высоким аффинитетом (сродством) к витамину Д, который, связываясь с 1,25 (OH)₂Д₃, подвергается конформационным (структурным) изменениям, что повышает возможность его взаимодействия с другим ядерным белком - рецептором ретиноида Х. Образовавшийся гетеродимер ВДР/РХР связывается со специфической последовательностью нуклеотидов ДНК (витамин Д-ответственные элементы - ВДОЭ) в активаторном регионе целевых генов. Связанный с ВДОЭ гетеродимер привлекает коактиваторы, которые инициируют образование комплекса с голоэнзимом РНК-полимеразы II. Точный порядок этой сборки после активации ВДР не установлен, но имеется сообщение о прямом взаимодействии ВДР с транскрипционным фактором IIB и с несколькими коактиваторами, включая коактиватор стероидного рецептора I, рецептор взаимодействующий белок 140 и ядерный коактиватор 62. Реальный механизм более комплексный, чем простая модель, показанная здесь. Более полное представление о вызываемой 1,25 (OH)2 Д3 транскрипции генов можно получить в недавних обзорах.

Регуляция образования витамина Д

Основной механизм регуляции 1,25 (OH)₂Д₃ - второй этап гидроксилирования, который происходит в почках под воздействием ПТГ. Таким образом, низкая концентрация Ca⁺⁺ в плазме стимулирует секрецию ПТГ, который в свою очередь увеличивает образование 1,25 (OH)₂Д₃, и оба гормона участвуют в восстановлении уровня кальция в плазме до нормы.

Вторым модулятором образования 1,25 (OH)₂Д₃ являются снижение фосфатов в плазме. Это адаптивный феномен по отношению к гомеостазу фосфатов: уменьшение концентрации фосфатов в плазме стимулирует образование 1,25 (OH)₂Д₃, что затем влечет за собой усиление освобождения фосфатов из костной ткани, абсорбцию из кишечника и реабсорбцию в канальцах почек с результирующим компенсаторным увеличением содержания фосфатов в плазме. Стимулирующее влияние на образование 1,25 (OH)₂Д₃ оказывают также эстрогены и пролактин, что играет адаптивную роль при увеличении абсорбции кальция и фосфатов из кишечника во время беременности. Инсулиноподобный фактор роста 1 также стимулирует образование 1,25 (OH)₂Д₃ в почках и это может играть роль на этапе роста организма.

Кальцитонин

Кальцитонин - это пептидный гормон, состоящий из 32 аминокислот, который секретируется парафолликулярными клетками щитовидной железы в ответ на увеличение Ca⁺⁺ в плазме. Эффекты КТ слабые, обусловлены его воздействием на специфические кальцитониновые рецепторы (КТР), длятся несколько часов и противоположны эффектам ПТГ, он снижает концентрацию Са в сыворотке, предотвращая гиперкальциемию: снижение активности остеокластов с вторичным снижением резорбции Ca из костного матрикса и увеличением отложения Ca в костном матриксе (немедленный эффект), снижение образования новых остеокластов (пролонгированный эффект - часы), снижение реабсорбции Ca в канальцах (увеличение экскреции) и снижение канальцевой реабсорбции P (фосфатурия). Более того, КТ стимулирует активность 1α-гидроксилазы в проксимальных прямых канальцах, повышая продукцию и содержание 1,25 (OH)₂Д₃ в плазме.

Общий вклад кальцитонина в гомеостаз кальция очень мал по сравнению с ролью паратгормона и витамина Д. Об этом свидетельствует тот факт, что у больных с удаленной щитовидной железой при отсутствии следов кальцитонина в плазме не отмечается серьезных изменений концентрации кальция в плазме.

Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 1609 | Нарушение авторских прав