 |
|
АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология |
Клинико-гематологические проявления железодефицитной анемии. Выделяют две группы клинических симптомов:
Выделяют две группы клинических симптомов: 1. Сидеропенические симптомы, специфические для данной разновидности анемий: - сухость и трещины кожи; - выраженные изменения ногтей (ломкость, уплощение, истончение); - сухость, ломкость и выпадение волос; - мышечная слабость; - ночное недержание мочи, а также при кашле, смехе; - ларингит, глоссит, стоматит, эзофагит, гастрит; - парестезии; - извращения вкуса (больные едят мел, глину, песок, зубной порошок, лед, сырой мясной фарш, тесто, сырую крупу); - пристрастие к запаху ацетона, керосина, бензина, мазута, резины, выхлопных газов машин; - неспособность к длительной концентрации внимания; 2. Гипоксические симптомы, присущие для всех видов анемий: слабость, головокружение, одышка, тахикардия, обмороки.
Картина периферической крови и костного мозга при железодефицитной анемии.
Отмечается эритропения, снижение содержания гемоглобина до 30-40 г/л, анизоцитоз, пойкилоцитоз, гипохромия, снижение ретикулоцитарного индекса, лейкопения за счет снижения количества нейтрофилов. Патогномоничный признак железодефицита в костном мозге – резкое снижение местных запасов железа (снижается количество сидеробластов – клеток, содержащих гранулы железа). Отмечается умеренная гиперплазия эритроидного ростка. Гемоглобинизация клеток эритрона нарушена: увеличено количество базофильных и полихроматофильных форм, снижено количество оксифильных. По мере истощения запасов железа ферритин и гемосидерин исчезают и из костного мозга, и из других мест хранения. Особую роль в диагностике играют биохимические показатели: 1. Уровень ферритина сыворотки снижен – менее 12 нг/мл. 2. Железо сыворотки снижено. 3. Увеличена общая железосвязывающая способность. 4. Увеличена ненасыщенная, латентная железосвязывающая способность. 5. Резко снижено насыщение трансферрина.
Анемии, связанные с дефицитом витамина В12 (мегалобластические).
Витамин В12 содержится в мясе, яйцах, сыре, молоке, почках, печени. Витамин В12 в продуктах связан с белком, от которого он освобождается в процессе кулинарной обработки и под воздействием протеолитических ферментов ЖКТ, после чего он связывается в желудке с внутренним фактором Кастла. Внутренний фактор – это гликопротеид, который образуется в фундальной части и в области тела желудка париетальными клетками. Комплекс «витамин В12 – фактор Кастла» связывается со специфическими рецепторами клеток подвздошной кишки. Витамин В12 всасывается медленно, за сутки может всосаться не более 6-9 мкг. Незначительная часть витамина В12 может всосаться без фактора Кастла. Витамин В12 в плазме связывается с транскобаламинами. Известно три транскобаламина – I, II, III. Основное количество витамина переносится транскобаламином II. Этот белок синтезируется в печени. Содержание витамина В12 в организме здорового человека составляет 2-5 мг, депо находится в печени. Запасы витамина В12 настолько велики, что их хватает на 3-6 лет. Все клетки организма имеют рецепторы для комплекса «транскобаламин II – витамин В12». У человека выявлены две метаболически активные формы витамина В12: 1. Метилкобаламин. Эта активная форма обеспечивает нормальное эритробластическое кроветворение и нормально протекающие метотические процессы в других клетках организма. В ходе реакции с метилкобаламином из уридинмонофосфата образуется тимидинмонофосфат, который включается в ДНК. Необходимым условием для течения этой реакции является участие активной коферментной формы фолиевой кислоты – 5, 10 – метилен-тетрагидрофолиевой кислоты. Метилкобаламин участвует в метилировании гомоцистеина в метионин. 2. 5-дезоксиаденозилкобаламин. Этот метаболит необходим для нормального обмена жирных кислот. Так при распаде некоторых жирных кислот образуется пропионовая кислота. Распад пропионовой кислоты обеспечивается рядом ферментативных реакций, в ходе которых синтезируются производные янтарной кислоты, входящие в цикл Кребса. Одним из промежуточных продуктов является метилмалоновая кислота. Метилмалоновая кислота образуется также при распаде валина и метионина. 5-дезоксиаденозилкобаламин участвует в образовании янтарной кислоты из метилмалоновой. Предполагается участие аденозилкобаламина в биосинтезе миелина. При дефиците витамина В12 накапливается избыток пропионовой и метилмалоновой кислот. Они переходят в жирные кислоты с физиологическим нечетным числом атомов углерода в молекуле. Включаясь в липиды нейронов, они нарушают процессы миелинизации и вызывают жировую дистрофию клеток.
Этиология В12 – дефицитной анемии.
I. Отсутствие внутреннего фактора Кастла: 1. Атрофические гастриты. 2. Наследственная форма изолированного нарушения синтеза внутреннего фактора Кастла. 3. Выработка антител к внутреннему фактору Кастла или антигенам париетальных клеток желудка. 4. Токсическое воздействие на слизистую оболочку желудка (например, алкоголем). 5. Агастральня форма анемии. II. Поражение тонкого кишечника: 1. Тяжелый хронический энтерит. 2. Резекция тонкого кишечника. 3. Целиакия. 4. Тропическая спру. III. Снижение секреции трипсина, который в норме разрушает Р-протеин, имеющий большее сродство к витамину В12, чем внутренний фактор Кастла. IV. Конкурентное использование витамина В12. 1. Инвазия широким лентецом. 2. При синдроме «слепой петли», когда в результате наложения анастомозов остаются участки тонкой кишки, через которые не проходит пища. В этих участках скапливается большое количество кишечной микрофлоры, поглощающий витамин В12. 3. При множественном дивертикулезе. V. Дефицит транспортных белков: 1. Аутосомно-рецессивный наследственный дефицит транскобаламина II. 2. При хронических миелопролиферативных заболеваниях. Патогенез клинических проявлений дефицита витамина В12 связан с нарушением процессов клеточных делений (в первую очередь, эпителиальных клеток и клеток крови), биосинтеза миелина и накоплением токсических жирных кислот. Со стороны системы пищеварения отмечаются следующие проявления: - атрофический глоссит («малиновый» язык); - атрофический гастрит; - эзофагит; - энтерит. Неврологические проявления дефицита витамина В12 (фуникулярный миелоз): - парестезии в виде ощущения вибрации в пальцах нижних конечностей; - потеря болевой и тактильной чувствительности; - нарушения походки («ножницеобразная»); - гиперрефлексия; - спастическая атаксия; - мышечная слабость; - утрата глубоких сухожильных рефлексов; - потеря контроля над деятельностью сфинктеров; - снижение интеллекта.
Гематологические проявления дефицита витамина В12.
При дефиците витамина В12 отмечается переход кроветворения в красном костном мозге на мегалобластический тип, характеризующийся следующими признаками: 1. Сокращение количества митозов. 2. Замедление митотической активности клеток красного мозга. 3. Гемоглобинизация цитоплазмы при сохранившейся ещё нежной структуре ядра. 4. Анаплазия мегалобластов, то есть неспособность их превращаться в нормальный эритроцит. Лишь незначительная часть мегалобластов вызревает до безъядерных мегалоцитов. 5. Распад мегалобластов в костном мозге. 6. В результате инволюции ядра в мегалоцитах появляются ядерные дериваты – тельца Жолли и кольца Кебота. 7. Неутилизированное железо в красном костном мозге появляется в виде плотных гранул, окруженных мембраной. 8. Мононуклеарные фагоциты активно поглощают и перерабатывают мегалобласты различного возраста. Картина периферической крови при В12- дефицитной анемии характеризуется эритропенией, тромбоцитопенией, лейкопенией. Анемия является гиперхромной, макро – или мегалоцитарной. Ретикулоцитарный индекс снижен. Отмечается пойкилоцитоз, появление признаков дегенерации эритроидных клеток и нейтрофилов, снижение гематокритного числа.
Анемии, связанные с дефицитом фолиевой кислоты.
Анемии, обусловленные дефицитом фолиевой кислоты сопровождаются мегалобластическим кроветворением, внутрикостномозговым разрушением эритрокариоцитов, панцитопенией, макроцитозом и гиперхромией эритроцитов, иногда – психическими расстройствами. Фолиевая кислота активна в виде тетрагидрофолиевой кислоты. Тетрагидрофолат участвует в следующих метаболических реакциях: 1. Превращение серина в глицин. 2. Синтез тимидилатов. 3. Катаболизм гистидина. 4. Синтез пуринов. 5. Синтез тимина. 6. Метилирование биогенных аминов (триптамина, норадреналина, серотонина) в структурах мозга, связанных с памятью и контролем поведения. 7. Метаболизм фенилаланина. Источники фолиевой кислоты: дрожжи, зелень, бобы, лимоны, бананы, печень, почки, мясо, желток яиц, грибы. Фолаты обнаружены во всех тканях организма. Ежедневная оптимальная потребность в фолиевой кислоте – 0,4 мг. Содержание фолатов в организме – 5-20 мг, этого резерва хватает на 1,5-2 месяца.
Этиология фолиеводефицитной анемии.
1. Снижение поступления фолиевой кислоты с пищей. 2. Хронические заболевания печени, приводящие к уменьшению депо фолиевой кислоты. 3. Нарушение всасывания фолиевой кислоты: - синдром мальабсорбции; - резекция тонкого кишечника; - тропическое спру; - целиакия; - синдром «слепой петли»; - употребление в пищу избытка кислых продуктов; - прием фенитоина и барбитуратов. 4. Повышенная потребность в фолиевой кислоте: - беременность, лактация; - гиперактивный гемопоэз; - болезни кожи; - злокачественные опухоли, гемобластозы; - состояния напряженной адаптации. 5. Блокирование перехода фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту при приеме аминоптерина, метотрексата. Клинические проявления дефицита фолиевой кислоты такие же, как при дефиците витамина В12, отсутствует только неврологическая симптоматика.
Апластические анемии и синдром костномозговой недостаточности.
Костный мозг как орган может при патогенных воздействиях, исчерпав или не реализовав свои компенсаторно-приспособительные возможности, впадать в состояние костномозговой недостаточности. Главным проявлением синдрома костномозговой недостаточности со стороны красной крови служит апластическая анемия. Апластическая анемия характеризуется следующими признаками: 1. Уменьшение объема гемопоэтической ткани (уменьшение количества стволовых клеток в малоклеточном красном костном мозге). 2. Замещение костного мозга жировой тканью. 3. Панцитопения в периферической крови. 4. Высокий уровень эритропоэтина в крови при сниженной эффективности его действия на костный мозг.
Этиопатогенетическая классификация апластических анемий.
I. Врожденные, первичные, идиопатические анемии: 1. Анемия Фанкони. 2. Врожденная гипопластическая анемия Блэкфана-Даймонда. II. Приобретенные, вторичные: 1. Химические (бензол и его производные, инсектициды). 2. Лекарственные (левомецитин, соли золота, цитостатики, нестероидные противовоспалительные средства, сульфаниламиды, противосудорожные препараты). 3. Физические (рентгеновское и g-излучение, инкорпорация радионуклидов). 4. Инфекционные (вирусный гепатит Е, мононуклеоз, ВИЧ-инфекция, туберкулез, парвовирусная инфекция). 5. Иммунные (при действии аутоантител, при реакции трансплантат против хозяина, при действии цитокиновых супрессоров эритропоэза). 6. Дизметаболические (панкреатит, гипотериоз, папгипопитуитаризм). 7. Сочетанные.
Патогенез апластических анемий. Принципиально возможные следующие механизмы развития апластических анемий: 1. Уменьшение количества стволовых клеток или их внутренний дефект. 2. Нарушение микроокружения, приводящее к изменению функций стволовых клеток. 3. Внешнегуморальные или клеточные воздействия, в основном, иммунные, нарушающие нормальную функцию стволовых клеток.
При этом клинически выявляются следующие синдромы: 1. Анемический синдром. 2. Гемолитический синдром (короткоживущие эритроциты). 3. Геморрагический синдром. 4. Септический синдром. Картина периферической крови: эритропения, нормохромная, гипо – (а) – регенераторная, нормобластическая, нормо – (макро) – цитарная анемия, тромбоцитопения, лейкопения с агранулоцитозом. Картина костного мозга: - мегакариоциты могут полностью отсутствовать; - количество лимфоцитов, плазмацитов и мастоцитов увеличено; - количество гранулоцитов понижено; - повышено количество внутриклеточного и внеклеточного железа; - большое количество жира.
Конституционная апластическая анемия (анемия Фанкони).
Впервые описана в 1927 году у трех детей в одной семье, с того времени описано много семейных случаев. Наследование болезни аутосомно-рецессивное, она проявляется у гомозигот. Анемия иногда обнаруживается с рождения, но чаще после 5 лет. Считается, что при анемии Фанкони имеется дефект стволовых клеток. Был установлен дефект в системе репарации ДНК фибробластов больных анемией Фанкони. Болезнь чаще поражает мальчиков. Анемия обычно проявляется постепенно. Иногда первыми симптомами являются геморрагические проявления. Одновременно с этим развивается повышенная склонность к инфекциям. Как правило, имеются другие аномалии, сопутствующие анемии Фанкони. Наиболее часто это ненормальная пигментация, низкорослость, маленькая голова, уродства скелета. Кроме того, определяются ряд неврологических расстройств, поражение половых органов, почечные уродства, врожденные пороки сердца. Изменения крови напоминают наблюдаемые при идиопатической форме апластической анемии, но часто меньше выражены, особенно это касается тромбоцитарного ростка.
Анемии, связанные с нарушением синтеза и утилизации порфиринов.
Наследственные или приобретенные анемии, связанные с нарушением активности ферментов, участвующих в синтезе порфиринов и гема, гипохромные, с высоким содержанием железа в организме и гемосидерозом органов. Наследственные анемии встречаются редко, преимущественно у мужчин. Приобретенные формы чаще всего связаны с интоксикациями. Наиболее частой причиной приобретенного нарушения синтеза порфиринов является свинцовое отравление, а также дефицит витамина В6.
Наследственные анемии, связанные с нарушением синтеза порфиринов.
Наследственное нарушение синтеза порфиринов чаще встречается у мужчин, так как наследование сцеплено с Х-хромосомой. Реже встречается аутосомно-рецессивный тип наследования. Эта форма болезни бывает и у женщин. Хельмейер предположил, что при этом нарушается активность декарбоксилазы копропорфириногена, осуществляющей синтез протопорфирина из копропорфириногена. Вероятно, чаще болезнь связана с нарушением синтеза аминолевуленовой кислоты. Такие нарушения обнаруживаются в значительной части случаев анемий у мужчин и во всех случаях анемии, связанной с нарушением синтеза порфиринов у женщин. Нарушение образования протопорфиринов обусловливает невозможность связывания железа и вследствие этого его накопление в организме. Если железо поступает преимущественно в печень, то развивается ее цирроз, при отложении железа в поджелудочной железе возникает сахарный диабет. Накопления железа в яичках приводит к евнухоидизму, в надпочечниках – к надпочечниковой недостаточности. Отложение железа в мышце сердца обусловливает недостаточность кровообращения.
Картина крови и костного мозга. Анемия в юности в большинстве случаев бывает незначительной – Hb равен 80-90 г/л, но с возрастом содержание гемоглобина постепенно снижается, достигая 40-60 г/л. Цветовой показатель обычно резко снижен до 0,4-0,6. Содержание ретикулоцитов, лейкоцитарная формула, содержание тромбоцитов нормальны до тех пор, пока не развиваются тяжелые изменения в печени. Эритроциты в мазке резко гипохромны, есть небольшая мишеневидность, анизоцитоз, пойкилоцитоз. В костном мозге отмечают резкое раздражение красного ростка, увеличение количества базофильных эритрокариоцитов и уменьшение гемоглобинизированных форм. При специальной окраске выявляется большое количество сидеробластов, в большинстве эритрокариоцитов гранулы железа кольцом окружают ядро. Много железа содержат и макрофаги костного мозга.
Приобретенные анемии, связанные с нарушением синтеза порфиринов.
1. Анемии, связанные со свинцовым отравлением. При попадании большого количества свинца в организм развивается анемия, обусловленная, прежде всего, нарушением образования порфиринов. Кроме того, при свинцовом отравлении повышается гемолиз в связи с нарушением как мембраны эритроцитов, так и активности некоторых ферментов. Отравления вызывают растворимые соли свинца. Чаще оно наблюдается у лиц, имеющих контакт со свинцом на производстве. Отравления свинцом чаще бывают при добыче свинцовых руд, выплавке свинца, в аккумуляторном производстве, производстве белил, сурика, при плавке бабита, в кабельном производстве, при свинцовой пайке водородным пламенем, изготовление дроби, пуль, в полиграфическом производстве, при малярных работах с применением свинцовых красок, работах, связанных с применением инсектофунгицидов, содержащих свинец. При свинцовых отравлениях наблюдаются поражения нервной системы, желудочно-кишечного тракта и системы крови. Остановимся на нарушениях системы крови. Основная роль в патогенезе этих нарушений принадлежит нарушению синтеза порфиринов. Свинец блокирует сульфгидрильные группы в активных центрах двух ферментов, участвующих в синтезе гема: дегидразы аминолевуленовой кислоты и гемсинтетазы. В результате в моче накапливается аминолевуленовая кислота, а в эритроцитах – протопорфирин. В связи с нарушением синтеза гема увеличивается содержание железа сыворотки, оно накапливается в органах. В патогенезе анемии при свинцовом отравлении имеют значение и другие механизмы. Так, по данным Педдингтон и Уайт, при свинцовом отравлении несколько снижена скорость биосинтеза глобина, особенно альфа-цепи. Это также способствует развитию гипохромии. Кроме того, при свинцовом отравлении определенную роль играет повышенный гемолиз. Свинец фиксируется на мембране эритроцитов, нарушая активность Na- K-зависимой АТФ-азы, что приводит к снижению концентрации калия в эритроцитах и укорочению продолжительности их жизни.
Картина крови и костного мозга. При нетяжелом свинцовом отравлении отмечается умеренная гипохромная анемия, при тяжелом – обнаруживается выраженная гипохромная анемия. Морфологически – нерезко выраженная мишеневидность эритроцитов, их базофильная пунктуация. Содержание ретикулоцитов, как правило, повышено до 3-8%. Лейкоциты, тромбоциты не изменены. В костном мозге увеличено количество эритрокариоцитов, сидеробластов.
Гемолитические анемии.
Термин «гемолитическая анемия» определяет такие состояния, когда имеет место стойкое или массированное преобладание разрушения эритроцитов над их образованием. При гемолитических анемиях отмечается преждевременное разрушение эритроцитов, накопление продуктов метаболизма гемоглобина, заметное возрастание эритропоэза в костном мозге. Преждевременное разрушение эритроцитов осуществляют, преимущественно, клетки системы мононуклеарных фагоцитов (экстраваскулярный, внесосудистый гемолиз). В некоторых случаях лизис эритроцитов происходит в сосудах (внутрисосудистый, эндоваскулярный гемолиз). Внутрисосудистый гемолиз имеет место при механических повреждениях эритроцитов (при протезировании сосудов и клапанов сердца, при тромбогеморрагическом синдроме), при действии химических факторов и при комплемент – зависимом лизисе. Для внутрисосудистого гемолиза характерны следующие симптомы: гемоглобинемия, гаптоглобинемия, гемоглобинурия, метгемоблобинемия, гемосидероз клеток канальцевого эпителия, цилиндрурия, гемосидеринурия, гипербилирубинемия. Внесосудистый гемолиз имеет место, когда эритроциты изначально несут аномалию или повреждены, при этом они становятся менее способны к деформациям (дефекты мембран, ферментопатии, гемоглобинопатии). Для внутриклеточного гемолиза характерны спленомегалия, гемосидероз, холелитиаз. Особого внимания заслуживает вопрос о течении гемолитических анемий. Дополнительным синдромом, свойственным острым гемолитическим анемиям, является интоксикация продуктами гемолиза, для которой характерно: - резкий подъем температуры; - прострация; - гемоглобинурия; - острая почечная недостаточность; - гиперкалиемия и аритмии; - тромбо-геморрагический синдром. В свою очередь, усиленный хронический гемолиз приводит к ряду характерных проявлений: - желтуха; - характерное изменение лица больного (увеличенный мозговой черепс лобными и теменными выступами, уплощение носа, неправильный прикус, широко поставленные глаза); - хронические язвы нижних конечностей; - спленомегалия; - холелитиаз; - гемосидероз.
Классификация гемолитических анемий.
В эту группу входят различные по этиологии анемические состояния, в основе которых лежит повышенное разрушение эритроцитов, возникающее вследствие воздействия различных гемолитических факторов или семейно-наследственные эритроцитопатии. И.А.Кассирский предложил разделить гемолитические анемии на 2 группы: 1. Анемии, обусловленные преимущественно внутрисосудистым гемолизом. 2. Анемии, обусловленные преимущественно внутриклеточным гемолизом. К первой группе относятся преимущественно острые заболевания, характеризующиеся гемоглобинурией («почечный» гемолиз), ко второй группе – преимущественно хронические заболевания, протекающие со спленомегалией («селезеночный» гемолиз). Тем не менее и данное деление является в известной мере условным.
Классификация гемолитических анемий (Идельсон Л.И.). А. Наследственные гемолитические анемии: I. Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением мембран эритроцитов: 1) Нарушение структуры белка мембраны: а) наследственный микросфероцитоз; б) наследственный эллиптоцитоз; в) наследственный стоматоцитоз; г) гемолитические анемии, связанные с наследственным отсутствием резус-фактора. 2) Нарушение липидов мембран: а) наследственный акантоцитоз; б) наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением обновления фосфадитилхолина; в) наследственные анемии с внутрисосудистым гемолизом, связанные со снижением количества полиненасыщенных жирных кислот мембраны. II. Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением активности ферментов эритроцитов: 1) Недостаток активности ферментов пентозофосфатного цикла: а) дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; б) дефицит фосфоглюконатдегидрогеназы. 2) Недостаток активности ферментов гликолиза: а) дефицит пируваткиназы; б) дефицит гексокиназы и др. 3) Недостаток активности ферментов обмена глютатиона: а) дефицит синтетазы глютатиона; б) дефицит редуктазы глютатиона; в) дефицит пероксидазы глютатиона. 4) Нарушение активности ферментов, участвующих в использовании АТФ: а) дефицит АТФ-азы; б) дефицит аденилатциклазы. 5) Нарушение активности ферментов обмена нуклеотидов. 6) Нарушение активности ферментов, участвующих в синтезе порфиринов. III. Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением структуры или синтеза гемоглобина: 1) Анемии, связанные с нарушением синтеза цепей глобина: а) бета-талассемия: - гомозиготная; - гетерозиготная. б) бета-дельта-талассемия; в) альфа-талассемия: - гомозиготная; - гемоглобинопатия Н; - гетерозиготная средняя; - гетерозиготная малая; - бессимптомное носительство гена альфа-талассемии. 2) Анемии, связанные с нарушением структуры цепей гемоглобина: а) анемии, обусловленные носительством стабильных аномальных гемоглобинов (S, C, D, E и др.); б) анемии, обусловленные носительством нестабильных аномальных гемоглобинов.
Б. Приобретенные гемолитические анемии: I. Гемолитические анемии, связанные с воздействием антител: 1) изо(алло)иммунные; 2) трансиммунные; 3) гетероиммунные (гаптеновые); 4) аутоиммунные анемии с антителами против антигенов эритроцитов периферической крови: - с неполными тепловыми агглютининами; - с тепловыми гемолизинами; - с полными холодовыми агглютининами; - с двухфазными гемолизинами. 5) аутоиммунные гемолитические анемии с антителами против антигенов нормобластов костного мозга. II. Гемолитическая анемия, связанная с изменением структуры мембраны, обусловленным соматической мутацией (болезнь Маркиафавы-Микели) III. Гемолитическая анемия, связанная с механическим повреждением оболочки эритроцита: 1) механический гемолиз при протезировании сосудов и клапанов сердца; 2) маршевая гемоглобинурия; 3) микроангиопатическая гемолитическая анемия: - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура; - гемолитико-уремический синдром; - анемия: обусловленная злокачественной гипертонией; - анемия, обусловленная гемангиомой; - анемия при спленомегалии. IV. Гемолитические анемии, обусловленные химическим повреждением эритроцитов: 1) при воздействии свинца и других тяжелых металлов; 2) при отравлении кислотами; 3) при воздействии органических гемолитических ядов; 4) при избыточном приеме алкоголя и поражении печени. V. Гемолитические анемии: обусловленные недостатком витаминов (например, Е). VI. Гемолитические анемии: обусловленные разрушением эритроцитов паразитами (малярия).
Рассмотрим наиболее часто встречающиеся группы и нозологические формы гемолитических анемии.
Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара).
Это аутосомно-доминантно наследуемое заболевание. Описаны и аутосомно-рецессивные варианты. Оба пола поражаются одинаково часто. Патогенез определяется ключевым звеном – дефектом примембранных белков цитоскелета эритроцита. Чаще всего снижено содержание белка спектрина. В норме он образует сеть филаментов на внутренней поверхности плазматической мембраны и обеспечивает «каркас» двояковогнутой мембраны эритроцитов. Дефект нарушает прикрепление к спектрину другого белка – анкирина. Бывают случаи, связанные с дефектом самого анкирина. Реже болезнь вызывается дефектами других подмембранных белков цитоскелета – протеина 4.2. и белка третьей полосы. Цитоскелетный дефект снижает способность эритроцита удерживать двояковогнутую форму, увеличивает связывание кальция цитоскелетными белками, происходит уменьшение осмотической стойкости эритроцита. Усиленное проникновение катионов натрия и кальция внутрь эритроцита перегружает калий-натриевый насос и кальциевые градиентсоздающие системы, это увеличивает затраты АТФ. Усиливается гликолиз. Эритроцит превращается в микросфероцит, что соответствует минимально возможной при данном объеме поверхности. Усиленный энергометаболизм заставляет эритроцит раньше времени антиген стареющей клетки. Срок жизни эритроцитов укорачивается до 7-10 дней, он разрушается макрофагами селезенки. Микросфероциты очень чувствительны к осмотическому гемолизу. Клиника болезни весьма характерна. Основные признаки: анемия, желтуха, спленомегалия. Заболевание протекает с гемолитическими кризами, вызываемыми банальной инфекцией, приемом лекарств. Картина крови следующая: анемия средней степени тяжести, сфероцитоз, микроцитоз, ретикулоцитоз, снижение осмотической стойкости эритроцитов, билирубинемия. В костном мозге выявляются: компенсаторная гиперплазия эритроидного ростка, эритробластоз до 30-50%, медуллярный ретикулоцитоз. Во время гемолитических кризов количество эритроцитов резко снижается, ретикулоцитоз достигает 30-50%. Гемолитические кризы сменяются апластическими. Они бывают достаточно тяжелыми, сопровождаются гипоксической сердечной недостаточностью и требуют переливания крови. Мегалобластические кризы возникают при несбалансированной по фолатам диете, так как в условиях гиперактивного эритропоэза потребность в фолацине резко возрастает. Спленэктомия снижает тяжесть анемии.
Наследственный эллиптоцитоз.
Наследственный эллиптоцитоз (овалоцитоз) – аутосомно-доминантно наследуемая патология эритроцитов, связанная с нарушением структуры мембраны эритроцитов. У большинства носителей аномалия не дает клинических проявлений, но у части больных сопровождается гемолитической анемией с внутриклеточным распадом эритроцитов, преимущественно в селезенке. У здоровых людей содержание овальных эритроцитов может достигать 10%. У больных наследственным эллиптоцитозом эллиптоциты составляют 25-75%. Этиология и патогенез. Ген эллиптоцитоза сцеплен с генами системы резус. Однако, в дальнейшем совпадение антигенов системы резус и эллиптоцитозом наблюдается только в некоторых случаях эллиптоцитоза с выраженными клиническими проявлениями. При бессимптомной аномалии нарушения в белковом составе мембран отсутствовали, при эллиптоцитарной гемолитической анемии было отмечено отсутствие нескольких фракций белка, входящего в состав мембраны эритроцита. В частности, имеет место снижение количества белка 4.1, нарушение образования тетрамера белка спектрина. Картина крови и костного мозга, за исключением формы эритроцитов, напоминают таковые при микросфероцитозе. Часто эллиптоцитоз сочетается с другими формами наследственной анемии, например, с серповидноклеточной анемией, талассемией.
Наследственный стоматоцитоз.
Наследственный стоматоцитоз – аутосомно-доминантно наследуемая аномалия или группа аномалий эритроцитов, сопровождающихся у части носителей гемолитической анемией с признаками внутриклеточного гемолиза с преимущественным разрушением эритроцитов селезенкой и характерной формой эритроцитов – неокрашенный участок в центре эритроцита, ограниченный двумя изогнутыми линиями, соединенными по бокам, несколько напоминает форму рта. Скорее всего, при стоматоцитозе так же, как и при микросфероцитозе, нарушение конформационной структуры некоторых белков мембраны приводит к повышению ее проницаемости для одновалентных ионов – калия и натрия. По данным исследования пассивное проникновение натрия в клетку при стоматоцитозе увеличено лишь в 5 раз.
Наследственная а-b-липопротеинемия. (Наследственный акантоцитоз).
Это редкое аутосомно-рецессивно наследуемое заболевание, при котором бывают гемолитическая анемия, пигментный ренит, выраженная неврологическая патология. Резко снижено количество триглицеридов плазмы, холестерина, фосфолипидов, некоторых жирных кислот, например, линолевой. В эритроцитах также изменена структура фосфолипидов и жирных кислот мембраны. Это приводит к своеобразным морфологическим изменениям в эритроцитах. Они имеют зубчатый контур, похожий на листья аканта, поэтому их называют акантоцитами. Эритроциты такой же формы встречаются при циррозе печени. Их называют шпороклеточными. На поверхности акантоцитов обнаружен I-антиген, который свойственен эритроцитам новорожденных.
Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением активности ферментов эритроцитов.
В начале 40-х годов появились отдельные описания случаев наследственной гемолитической анемии без основного, как считались с тот период, ее признака – микросфероцитоза. В дальнейшем было установлено, что значительная часть так называемых наследственных несфероцитарных гемолитических анемий связана с патологией ферментов эритроцитов. Патогенез. Недостаток активности ферментов эритроцитов может приводить к нарушению выработки АТФ в эритроцитах, что, в свою очередь, нарушает ионный состав эритроцитов и укорачивает их продолжительность жизни, или обуславливает недостаточную способность эритроцитов противостоять воздействию окислителей. Это вызывает окисление гемоглобина и образование перекисей непредельных жирных кислот мембраны эритроцитов и быструю гибель эритроцитов. Причиной повышенного гемолиза эритроцитов может быть и нарушение активности ферментов, участвующих в метаболизме АТФ. В настоящее время известно более 20 реакций в обмене веществ в эритроцитах, блокада которых укорачивает продолжительность их жизни. Распад глюкозы в эритроцитах осуществляется главным образом путем гликолиза. В обмене веществ эритроцита в отличие от такового в других клетках организма нет цикла Кребса и окислительного фосфорилирования. Единственным источником энергии в эритроците является гликолиз. В гликолезе расходуется 2 молекулы АТФ, а образуется 4. Это небольшое количество энергии обеспечивает эритроциту сохранение нормального ионного баланса. Кроме того, в эритроцитах в отличие от других тканей в ходе гликолиза образуется много 2,3-дифосфоглицериновой кислоты, вещества, соединяющегося с бета-цепями и необходимого для отдачи кислорода тканям в результате понижения сродства гемоглобина к кислороду. Второй путь распада глюкозы в эритроцитах – пентозо-фосфатный цикл, в процессе которого в эритроците образуется восстановленная форма кофермента НАДФ, нужного для восстановления глютатиона. Восстановленный глютатион в эритроците – основное вещество, противостоящее воздействию окислителей. Активный водород сульфгидрильной группы глютатиона используется для нейтрализации перекисей, образующихся в мембранах и нарушающих ее целостность. В настоящее время описаны наследственные нарушения (дефицит) активности ферментов ГЛИКОЛИЗА гексокиназы, гексофосфат-изомеразы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы и других. Наиболее часто встречающийся дефицит ферментов этой группы – это дефицит пируваткиназы наследуемый по аутосомно-рецессивному типу. Среди нарушений активности ферментов ПЕНТОЗО-ФОСФАТНОГО ЦИКЛА наиболее важен дефицит активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Этот дефект эритроцитов – наиболее частая наследственная аномалия и наследуется рецессивно, сцепленно с Х-хромосомой. Описаны дефицит 3 ферментов в системе ГЛЮТАТИОНА: синтетазы глютатиона, глютатионредуктазы, глютатионпероксидазы. Известен ряд ферментных дефектов в системе метаболизма нуклеотидов: аденилаткиназы, аденилтрифосфатаыа пиримидин-5-нуклеотид-нуклеозидаыа. Нарушение активности ферментов системы глютатиона, системы метаболизма нуклеотидов встречаются крайне редко. В патогенезе анемий, связанных с дефицитом активности ферментов гликолиза, главную роль играет нарушение выработки энергии, вследствие чего изменяется ионный состав эритроцитов, укорачивается продолжительность их жизни. Разрушение эритроцитов осуществляется главным образом внутриклеточно макрофагами селезенки и печени. При нарушении активности ферментов пентозо-фосфатного цикла, глютатионовой системы разрушение эритроцитов связывают с перекисным окислением липидов мембраны, и чаще эритроциты разрушаются при воздействии окислителей (лекарств, конских бобов), обычно в сосудистом русле. Иногда при этих ферментных нарушениях происходит внутриклеточное разрушение эритроцитов, неотличимое по клинической картине от гемолиза при анемиях, связанных с дефицитом ферментов гликолиза. Клиническое проявление гемолитической анемии при дефиците ферментов гликолиза могут быть различными – от тяжелых до бессимптомных форм. В большинстве случаев по клиническим и гемолитическим проявлениям невозможно отличить один ферментный дефицит от другого. У большинства больных имеется нетяжелая гемолитическая анемия с постоянным снижением гемоглобина до 90-110 г/л и периодическими гемолитическими кризами на фоне инфекции или беременности. При дефиците или снижении активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, редуктазы глютатиона чаще наблюдается острая гемолитическая анемия, связанная с приемом лекарств, хотя эти же дефициты могут обусловливать постоянную гемолитическую анемию, клинически и гематологически не отличимую от гемолитической анемии, связанной с дефицитом активности ферментов гликолиза. В настоящее время результаты некоторых старых работ пересматриваются. Ставится под сомнение связь отдельных ферментных дефицитов с гемолитической анемией. Так предполагают, что дефицит активности глютатионпероксидазы является следствием, а не причиной развития гемолитической анемии. Следует также отметить, что при ряде заболеваний системы крови может вторично изменяться активность некоторых ферментов. Так, описан дефицит пируваткиназы при остром лейкозе, лимфосаркоме, рефрактерной сидеробластной анемии. Гемолитические показатели различны в зависимости от клинических проявлений болезни. Содержание гемоглобина и эритроцитов может быть нормальным, но возможна и выраженная анемия (Hb равен 40,0-60,0 г/л). Цветовой показатель близок к единице, средняя концентрация гемоглобина в эритроците приближается к норме. Морфология эритроцитов различна – от нерезко выраженного микросфероцитоза до макроцитоза. Часто выявляется выраженный анизоцитоз, пойкилоцитоз, полихромазия эритроцитов. При многих формах анемии определяется мишеневидность, иногда базофильная пунктация эритроцитов. При дефиците пируваткиназы определяются разнородные эритроциты. Попадаются единичные микросфероциты, однако, наиболее характерны макроциты, имеется склонность к уплощению клеток. Иногда выявляются эритроциты с фестончатыми краями или в виде тутовой ягоды. Количество лейкоцитов и тромбоцитов у большинства больных нормальное. Лишь в редких случаях бывает сочетанный ферментный дефицит эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Для всех форм гемолитической анемии с постоянным гемолизом характерны раздражение красного костного мозга, то или иное повышение количества ретикулоцитов. Осмотическая резистентность эритроцитов бывает различной не только при разных ферментных дефектах, но и при одном и том же дефекте эритроцитов. Вообще клинические и гематологические проявления ферменто- дефицитных гемолитических анемий зависят в какой-то мере от уровня поражения. Важно не только нарушение образования АТФ в результате того ли иного дефекта, но и то, какой промежуточный продукт накапливается, что зависит от локализации наследственного ферментного дефекта.
Серповидноклеточная анемия (СКА).
Серповидноклеточная анемия распространена во многих тропических районах Африки и в других странах, где малярия носит эндемический характер. В 1956 году Инграм установил, что имеющийся при СКА HbS имеет отличия от HbA. Отличие заключается в замещении глютаминовой кислоты валином в положении 6 b-цепи в результате мутации (замена триплета Г-А-Г на Г-Т-Г), наследуемой аутосомно-рецессивно. Оба гемоглобина (HbA и HbS) в оксигенированном состоянии имеют одинаковую растворимость. При дезоксигенации свойства их различны: HbS в 50 раз менее растворим, чем HbА. Это физико-химическое свойство и лежит в основе временного образования внутри эритроцита геля и серповидного изменения клетки, в основном, при гипоксии и в венозном русле. Критическим считается уровень кислорода 60 мм рт. ст. Кровь гомозигот может содержать до 80% HbS. У гетерозигот содержание HbS обычно варьирует от 30 до 40% (редко до 70%), и признаки заболевания минимальны. Преципитаты патологического гемоглобина – тактоиды – образуются уже при 10-20% HbS, но ресолюбилизируется при оксигенации крови. Если HbS более 45%, то в крови больных формируются эритроциты необратимо серповидной формы. Тактоиды взаимодействуют с элементами цитоскелета эритроцитов. Происходит активация трансглютаминазы и образуются поперечные сшивки в белковых молекулах. Повышение вязкости цитоплазмы и ригидности цитоплазматической мембраны эритроцитов создает препятствия для их участия в микроциркуляции. Клиническая картина серповидноклеточной анемии включает следующие проявления: 1. Типичные гематологические симптомы: хроническая гемолитическая анемия (гипохромная, гиперрегенераторная, нормобластическая, с дрепаноцитозом), нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, умеренный тромбоцитоз, повышение уровня сывороточного железа. 2. Гепатомегалия, уробилинурия, «башенный» череп, вторичный гемохроматоз и цирроз печени, холелитиаз. 3. Спленомегалия – в ранний период болезни, прогрессирующий фиброз, сморщивание и гемосидероз селезенки – в поздний. 4. Вторичный иммунодефицит. Патогенез его связан с функциональной аспленией, дефектами системы комплемента из-за потребления его факторов и циркуляторных расстройств. 5. Тромбофилитический синдром – основная причина гибели пациентов. Инфаркты и тромбозы могут поражать практически все органы с последующим развитием их недостаточности. В течении заболевания выделяют несколько видов кризов: а) Гемолитические кризы. Характеризуются признаками усиленного распада эритроцитов, желтухой, лихорадкой, билиозной рвотой. б) Арегенераторные кризы. Характеризуются временным функциональным истощением красного костного мозга в связи с интенсивным гемолизом. в) Тромботические (болевые) кризы. Возникают в различных участках с наиболее выраженным эритростазом - в сосудах брюшной полости (абдоминальные кризы), в костях, суставах («африканский ревматизм»). г) Секвестрационные кризы. У больных развивается шоковое состояние в результате резкого перераспределения в крови («лужи» крови в селезенке). д) Мегалобластные кризы из-за повышенного потребления фолацина.
Талассемии.
Талассемии – это гемоглобинопатии, в основе которых лежит нарушение гетерополимеризации цепей гемоглобина, приводящие к дефициту HbA. Эритроидные клетки образуют гемоглобины, полностью или частично лишенные a, b или g-цепей. При талассемиях мутации располагаются не в экзонах (то есть структурных генах цепей глобина), а в интронах, то есть генах – регуляторах, управляющих онтогенетическим переключением синтеза с гена одной из цепей на ген другой. Поэтому цепи глобина при талассемиях не имеют аминокислотных замен. Нарушено их «спаривание» друг с другом. При a-талассемиях дефекты интроны a-цепей Hb в хромосоме 16 ведут к полному или частичному прекращению их биосинтеза. Эти цепи заменяются в пренатальный период на g-цепи, что приводит к формированию гемоглобина с тетрамером из g-цепей (Hb Барт). В постнатальный период происходит замена на b-цепи и возникает тетрамер b: гемоглобин Н. По степени тяжести и составу гемоглобина выделяют следующие формы a-талассемии: 1. Thalassemia major – у гомозигот, при наличии 80-90% Hb Барт. Приводит к гибели в фетальный период или ранний перинатальный. Генотип: -/- (то есть нет генов a-цепей). 2. Thalassemia intermedia – представляет собой гемоглобинопатию Н. Заболевание протекает как средне-тяжелая хроническая гемолитическая анемия с гемоглобинами Н (60%) и Барт (40%). Генотип: -/a-. 3. Thalassemia minor –легкая хроническая гемолитическая анемия с содержанием Hb Барт не более 5%. Генотип: a-/a- (трансформа) или aa/- (цис-форма). 4. Thalassemia minima – не имеют клинических симптомов, так как гемолиз уравновешен эритропоэзом. Hb Барт не более 2%. Генотип: a-/aa.
Три последние формы встречаются у гетерозигот. Данная разновидность талассемий протекает легче, чем b-форма, так как тетрамеры b-цепей менее склонны к агрегации, а также из-за наличия двух генов a-цепи, по каждому из которых человек может быть гетеро- или гомозиготным. Клиника определяется гипоксией из-за плохой диссоциации HbH и внутриклеточным гемолизом. При b-талассемии мутируют интроны в хромосоме 11, ответственной за синтез b-цепей. Имеется один ген данной цепи, но он снабжен сложной регуляторной системой, включающей ген, промотор и два интрона-регулятора, разделяющие три экзона. Экзоны кодируют участки первичной структуры b-цепи. Описано более сотни мутаций, связанных с этой системой: 1. Мутации промоторного региона приводят к снижению скорости синтеза b-цепей, но они все же образуются. Развивается b+-талассемия. 2. Мутации экзонов могут приводить к полной остановке синтеза b-цепи (при нонсенс – мутации или при возникновении стоп-кодона, обрывающего транскрипцию).Развивается b0-талассемия. 3. Мутации интронов. В ряде случаев обрывается сплайсинг и b-цепи не образуются. Либо параллельно идут нормальный и аномальный сплайсинги. Соответственно развиваются либо b0-, либо b+-талассемии. Патогенез b-талассемии связан с компенсаторным усилением синтеза a-цепей и формированием a-тетрамеров. Такие тетрамеры малорастворимы и имеют тенденцию к преципитации. Преципитаты теряют железо и оно накапливается в эритроцитах в виде гранул, стимулируя реакцию Фентона. Образующиеся кислородные радикалы повреждают эритроцит. Нарушается градиент кальция. Избыток кальция запускает некробиотические процессы. Дефектные эритроциты подвергаются внутриклеточному гемолизу макрофагами селезенки и печени. Постепенно формируются спленомегалия, гематомегалия, вторичный гемохроматоз и нарушения билирубинового обмена. Компенсаторно усиливается синтез HbA2 (до 4-8%) и HbF. В крови появляются эритроциты характерной формы: кодоциты (мишеневидные) и шизоциты. В течении талассемий выделяют гемолитические, апластические, секвестрационные и мегалобластные кризы. Болевые кризы не характерны, так как кодоциты не имеют склонности к агглютинации.
Приобретенные гемолитические анемии.
I. Гемолитические анемии, связанные с воздействием антител (иммунные гемолитические анемии). Иммунные гемолитические анемии – это большая гетерогенная группа заболеваний, общим для которых является участие антител или лимфоцитов в повреждении и преждевременной гибели эритроцитов или эритрокариоцитов. Иммунные гемолитические анемии можно разделить на 4 группы: 1. Изо- или аллоиммунные гемолитические анемии. При них антитела против направлены против антигенов эритроцитов больного или эритроциты, содержащие антигены, против которых у больного имеются антитела, попадают в организм больного извне. Это наблюдается при гемолитической болезни новорожденного, когда организм матери вырабатывает антитела, а через плаценту они проникают в организм ребенка. Другой пример аллоиммунных анемий – гемолиз при трансфузии эритроцитов, несовместимых по системе АВО, резус или какой-либо другой системе, против которой у больного имеются антитела. 2. Трансиммунные гемолитические анемии – это такие анемии, при которых антитела матери, страдающей аутоиммунной гемолитической анемией, проникают через плаценту и вызывают гемолитическую анемию у ребенка. Эти антитела направлены против общего антигена эритроцитов, имеющегося у матери и ребенка. 3. Гетероиммунные (гаптеновые) гемолитические анемии связаны с появлением на поверхности эритроцита больного нового антигена. Этот новый антиген может образовываться в результате фиксации к поверхности эритроцита лекарства, которое получает больной (пенициллин, цепорин, сульфаниламидные препараты). У небольшого количества лиц вырабатываются антитела против этого вновь образованного, чужеродного для организма антигена. Они соединяются с этим антигеном, что приводит к активации комплемента и лизису клеток непосредственно в кровеносном русле либо к повышенному разрушению последних фагоцитами. Гаптеном может быть также вирус, фиксированный на поверхности эритроцита. Антитела против вируса могут фиксироваться вместе с ним и привести эритроцит к гибели.
4. Аутоиммунные гемолитические анемии. Под аутоиммунными гемолитическими анемиями понимают такую форму иммунной гемолитической анемии, при которой антитела вырабатываются против собственного неизмененного антигена эритроцитов. В этих случаях иммунная система воспринимает собственный антиген как чужой и вырабатывает против него антитела. Аутоиммунные гемолитические анемии подразделяются в зависимости от того, что становится объектом уничтожения – эритроциты периферической крови или эритрокариоциты костного мозга. В первом случае мы говорим об аутоиммунной гемолитической анемии с антителами против антигенов эритроцитов периферической крови, во второй – об аутоиммунной гемолитической анемии с антителами против антигена эритрокариоцитов. Все аутоиммунные гемолитические анемии независимо от клеточной направленности антител разделяют на идиопатические и симптоматические. Под симптоматическими формами понимаются такие, при которых аутоиммунный гемолиз развивается на фоне каких-либо других заболеваний, которым свойственно осложняться аутоиммунными цитопениями. К этим болезням относятся ряд гемобластозов (хронический лимфолейкоз, миеломная болезнь, лимфосаркома), системная красная волчанка, неспецифический язвенный колит, ревматоидный полиартрит, хронический активный гепатит, злокачественные опухоли различной локализации, иммунодефицитные состояния. Аутоиммунные гемолитические анемии без явной причины следует относить к идиопатическим формам болезни. Аутоиммунные гемолитические анемии, возникающие после гриппа, ангины и других острых инфекций и принимающие, в отличие от гетероиммунных, хроническое течение, возникающие во время беременности или после родов, не следует относить к симптоматическим формам, так как эти факторы не вызывают болезнь, а провоцируют ее клинические проявления. Аутоиммунные гемолитические анемии с антителами к антигену эритроцитов в периферической крови делятся на 4 вида на основании серологической характеристики антител: 1. Аутоиммунные гемолитические анемии с неполными тепловыми агглютининами; 2. Аутоиммунные гемолитические анемии с полными холодовыми агглютининами; 3. Аутоиммунные гемолитические анемии с тепловыми гемолизинами; 4. Аутоиммунные гемолитические анемии с двухфазными гемолизинами. Чаще всего выявляются гемолитические анемии с неполными тепловыми агглютининами. Это форма встречается у людей любого возраста. Гемолитические анемии с полными холодовыми агглютининами наблюдаются преимущественно у пожилых людей. Аутоиммунные гемолитические анемии с двухфазными гемолизинами – наиболее редкая форма; она встречается в основном у маленьких детей.
Этиология. Не останавливаясь подробно на многочисленных гипотезах возникновения аутоиммунных гемолитических анемий, отметим как наиболее вероятную основу патологического процесса большинства форм аутоиммунных гемолитических анемий срыв иммунологической толерантности (ареактивности) к собственному антигену. Патогенез. Различия в клинической картине между различными формами аутоиммунной гемолитической анемии определяются: 1. Характером антител. 2. Антигеном, против которого направлены антитела. От антигена зависит гибель эритроцитов периферической крови или эритрокариоцитов костного мозга. Различна специфичность, то есть антигенная направленность, при различных формах аутоиммунных гемолитических анемий с периферическим разрушением эритроцитов. Так, при аутоиммунной гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининами антитела направлены в большинстве случаев против антигена, относящегося к системе резус. При аутоиммунной гемолитической анемии, связанной с полными холодовыми агглютининами, в большинстве случаев обнаруживаются антитела против антигенов системы Ii. Антиген I есть у взрослых людей и в очень малом количестве у новорожденных; антиген и есть у новорожденных и в очень малом количестве у взрослых людей. Полные холодовые агглютинины вызывают агглютинацию эритроцитов при понижении температуры. На холоде происходит склеивание эритроцитов в участках тела с наиболее низкой температурой, в капиллярах рук и ног. Возникает синдром Рейно. Неполные тепловые агглютинины в отличие от полных фиксируются на эритроцитах, не вызывая их агглютинацию. Они нарушают активность клеточных ферментов, изменяют проницаемость мембраны эритроцитов для ионов натрия. Однако самое основное: наличие к Fc–фрагменту антител, связывающихся с антигеном эритроцита, в селезенке и реже в печени фиксируются макрофаги, которые отщепляют от клеток часть мембраны. Эритроциты уменьшаются в размерах, появляются микросфероциты. Часть эритроцитов полностью уничтожается макрофагами. Определенное участие в их гибели может принимать и комплемент, лизирующий эритроциты внутри сосудистого русла. Роль комплемента в уничтожении эритроцитов особенно велика при гемолизированных формах гемолитических анемиях, связанных с наличием как тепловых, так и двухфазных гемолизинов. При этих формах основное место занимает внутрисосудистый гемолиз, хотя, по всей вероятности, определенное значение при них имеет повышенный фагоцитоз эритроцитов в селезенке и печени. Картина крови и костного мозга. Аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами. При острых гемолитических кризах гемоглобин падает до исключительно низких цифр (ниже 50г/л). Однако в большинстве случаев содержание гемоглобина снижается не резко до 60-70%. Анемия чаще нормохромная или умеренно гипохромная. Содержание ретикулоцитов повышено у большей части больных. Возможны ретикулярные кризы (количество ретикулоцитов до 87%). У больных с симптоматическими формами болезни ретикулоцитоз ниже, чем при идиопатической форме. Наблюдается микросфероцитоз. В костном мозге в большинстве случаев гиперплазирован красный росток, но иногда количество эритрокариоцитов уменьшается. Вероятно, эти кризы связаны с очень большим количеством антител, вследствие чего разрушаются не только эритроциты периферической крови, но и эритрокариоциты. Количество лейкоцитов зависит от заболевания, которое лежит в основе аутоиммунного гемолиза. При идиопатической форме аутоиммунной гемолитической анемии наблюдается значительное колебание количества лейкоцитов: при острых формах болезни до 50-70*109/л со сдвигом до миелоцитов, при хронических формах оно повышается незначительно или остается в пределах нормы. Иногда наблюдается выраженная лейкопения. Количество тромбоцитов у большинства больных нормальное или несколько снижается. Однако возможно сочетание аутоиммунной гемолитической анемии с выраженной аутоиммунной тромбоцитопенией или одновременное аутоиммунное поражение всех трех ростков. Аутоиммунная гемолитическая анемия с полными холодовыми агглютининами. Начало болезни постепенное. Уровень гемоглобина у большинства больных колеблется в пределах от 80-100 г/л, но возможен и более низкий. Содержание лейкоцитов и тромбоцитов не снижается. Характерна аутоагглютинация эритроцитов, которая начинается сразу, во время взятия крови. Часто бывает аутоагглютинация в мазке. Эта агглютинация обратима и полностью исчезает при нагревании. Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловым гемолизинами. Эта форма аутоиммунной гемолитической анемии может начаться также остро, как и агглютининовая форма, но чаще начало спокойное, мягкое. Содержание гемоглобина может снижаться до 40-60 г/л. Характерной особенностью гемолизиновой анемии является выделение черной мочи. Картина крови в основном такая же, как и при агглютининовых формах аутоиммунных гемолитических анемий. Нередко в крови обнаруживается большое количество микросфероцитов. Количество лейкоцитов в большинстве случаев повышено, нередок сдвиг лейкоцитарной формулы до миелоцитов. Количество тромбоцитов нормальное. Парциальная красноклеточная аплазия. Парциальная красноклеточная аплазия – это синдром с резким подавлением продукции эритроцитов, изолированной нормохромной анемией с глубокой ретикулоцитопенией. В патогенезе этого заболевания имеют значение антитела класса IgG к эритрокариоцитам костного мозга, но не к эритропоэтину. Картина крови отличается от таковой при других формах аутоиммунных гемолитических анемий только резким снижением количества ретикулоцитов. В костном мозге выявляются угнетение красного ростка при нормальном содержании мегакариоцитов и гранулоцитов.
Гемолитическая болезнь новорожденного.
Под гемолитической болезнью новорожденных понимают гемолитическую анемию, возникающую в связи с антигенным различием эритроцитов матери и ребенка, выработкой антител иммунокомпитентной системой матери против этого антигена, проникновением антител через плаценту и разрушением эритроцитов плода или ребенка под влиянием этих антител. Чаще всего антитела направлены против антигенов системы резус, против антигена Д у резус-положительного ребенка. Реже антитела направлены против групповых антигенов А или В ребенка и вырабатываются в организме матери группы О. Еще реже антитела направлены против антигенов системы резус С, с, Е. Патогенез. Гемолитическая болезнь новорожденного чаще всего связана с несовместимостью матери и плода по антигену Д, реже по антигенам системы АВО. Гемолитическая болезнь, связанная с резус-несовместимостью, развивается в результате проникновения антител матери через плаценту. Эти антитела фиксируются на поверхности эритроцитов плода, вследствие чего разрушаются макрофагами. Развивается гемолитическая анемия с очагами экстрамедулярного кроветворения, увеличением количества непрямого билирубина, высокотоксичного для плода и ребенка. Иммунизация матери резус-положительными эритроцитами плода происходит в родах, значительно реже женщина иммунизируется до беременности, обычно при трансфузии эритроцитов с отсутствующим у женщины антигеном. Показано, что вероятность иммунизации женщины значительно выше тогда, когда муж и жена имеют одну и ту же группу крови по системе АВО. По данным Боумана, вероятность резус-иммунизации при одной и той же группе крови у жены и мужа не более 3%, если проникает 0,1 мл крови, 25% - при проникновении 0,25-1 мл, 65% - при проникновении более 5 мл эритроцитов ребенка. Эти данные позволяют отличить в циркуляции у женщины эритроциты плода по фетальному гемоглобину. У большинства рожавших женщин (75%) в кровоток прониникает не более 0,1 мл крови плода, что недостаточно для иммунизации, у 3% женщин проникает 15 мл крови ребенка. В общей сложности риск резус-иммунизации при резус-положительном ребенке у резус-отрицательной матери с не совпадающей по системе АВО группой крови составляет 2-3%, при совпадающей – 15%. Это связано с тем, что одногруппные эритроциты ребенка, попадая в кровоток матери, остаются там и иммунизируют ее, тогда как эритроциты другой группы агглютинируются естественными агглютининами системы АВО матери, до того как они успеют ее иммунизировать. Термин «гемолитическая болезнь новорожденного» часто используют для обозначения анемии, связанной с резус-несовместимостью. Однако этот термин подразумевает и другие формы гемолитической анемии, в частности гемолитическую анемию, связанную с несовместимостью по системе АВО, которая существует приблизительно в 20% всех беременностей. И лишь в 10%, беременностей, несовместимых по системе АВО, антитела матери влияют на плод. Гемолитическая болезнь АВО встречается у детей, матери которых имеют группу крови О. Нормальные агглютинины АВО принадлежат к классу IgM. Они не проходят через плаценту. Однако у 10% здоровых людей группы О имеются антитела против антигенов А и В, относящихся к классу IgG. Такие антитела обнаруживаются как у женщин, так и мужчин и не зависят от предшествующей иммунизации. Эти антитела проходят через плаценту и могут вызвать гемолитическую анемию у плода или новорожденного. Среди детей-первенцев гемолитическая болезнь АВО встречается так же часто, как и среди детей, рожденных от вторых и третьих родах. Частота гемолитической болезни новорожденных, связанная с резус-несовместимостью, возрастает с каждыми последующими родами. Картина крови и костного мозга такая же, как и при гемолитических анемиях преимущественно внутрисосудистым гемолизом другого генеза. Есть особенность в клинических проявлениях и связана она с возможностью развития ядерной желтухи, которая возникает при достижении критического уровня непрямого билирубина, равного 310-344 мкмоль/л.
Болезнь Маркиафа-Микели (пароксизмальная ночная гемоглобинурия - ПНГ).
В настоящее время данное заболевание должно быть пречислено к группе эритроцитопатий, хотя ранее оно традиционно относилось к иммунным гемолитическим анемиям. Данное заболевание проявляется в молодом возрасте. При этой патологии гемолиз эритроцитов является комплемент-опосредованным. Причиной связывания и литического действия комплемента является приобретенная соматическая мутация, приводящая к появлению в костном мозге клона эритроцитов, имеющих аномалию мембранного гликан-инозитолфосфатида. При этом нарушается адсорбция мощного сывороточного ингибитора комплемента-белка ДАГ. Активация комплемента происходит преимущественно альтернативным путем и провоцируется ацидозом и гиперкапнией во сне. Поэтому гемолиз у больных происходит ночью, а утром выявляются признаки внутрисосудистого гемолиза: гемоглобинурия, гемоглобинемия, гемосидеринурия. Нередко кризы сопровождаются болями в спине. Так как ПНГ-результат клональной мутации, она относится к группе предлейкозных заболеваний костного мозга и считается миелодисплатическим нарушением. Имеется повышенный риск апластических состояний и лейкозов у больных ПНГ. АДФ, освобождаемая из эритроцитов при внутрисосудистом гемолизе, а также дефект мембраны тромбоцитов, аналогичный эритроцитарному и делающий тромбоциты гиперчувствительными к активации агрегантами и комплементом, приводят к развитию тромбофилитического состояния. Особенно часто у них бывают синдром Бадд-Киари (тромбоз печеночных или нижней полой вен) и тромбозы брыжеечных вен и воротной вены. Гемолитическая анемия у больных сопровождается тромбоцитопенией, лейкопенией, низкой активностью щелочной фосфотазы лейкоцитов.
Список литературы. 1. Лавкович В.И. Гематология детского возраста. М:. Медицина,1974.- С.61-131. 2. "Новое в гематологии"/ Под ред. А.И.Воробьева.- М:. Медицина,1974. 3. Воробьев А.И., Лорие Ю.И. Руководство по гематологии.- М.:Медицина, 1979.- С. 355-463. 4. Зубарева К.М. Болезни системы крови. - М.: Медицина,1979.- С.10-58. 5. Мосягина Е.Н., Терубарова Н.А., Владимирская Е.Б. Болезни крови у детей.- М: Медицина, 1981.- С.25-42. 6. Уиллоуби М. Детская гематология.- М.:Медицина, 1981.- С.20-35. 7. Идельсон Дата добавления: 2015-09-18 | Просмотры: 269569 | Нарушение авторских прав |