Вторичная аменорея. Вторичная аменорея (АН) возникает после периода нормаль­ного или нарушенного менструального цикла

Синдром истощения яичников (СИЯ) — комплекс патоло­гических симптомов (A II, бесплодие, приливы жара к голове и верхней части туловища, повышенная потливость и др.), воз­никающий у женщин моложе 37-38 лет, у которых в прошлом были нормальные менструальная и репродуктивная функции.

Для характеристики этого патологического состояния су­ществует множество терминов: «преждевременный климакс», «преждевременная менопауза», «преждевременная недоста­точность яичников».

Термин «преждевременная недостаточность яичников» указывает на патологический процесс в яичниках, но не рас­крывает его сущность. Кроме того, указание на «недостаточ­ность» функции любого органа всегда предполагает возмож­ность компенсации ее при проведении патогенетической тера­пии. У больных с СИЯ терапия, направленная на стимуляцию функции яичников, как правило, неэффективна, так как про­цесс необратим. Поэтому мы предложили термин «синдром истощения яичников».

Патогенез изучен недостаточно. Существует несколько ги­потез для объяснения причин истощения фолликулярного ап­парата:

1. Генетические аномалии, приводящие к гибели ооцитов и фолликулов, число которых уже при рождении умень­шено.

Анализ генеалогических данных показал, что у 46 % больных родственницы первой и второй степени родства отмечали нарушение менструального цикла: аменорею, олигоменорею, позднее менархе и сравнительно часто преждевременный или ранний климакс (38-42 года). Эти данные указывают на семейную концентрацию генов, от­ветственных за проявление патологического состояния. Видимо, на фоне неполноценного генома любые экзоген­ные воздействия (инфекция, интоксикация, стрессы и пр.) могут способствовать атрезии фолликулярного аппа­рата яичников.

2. Аутоиммунные нарушения, на что указывает сочетание СИЯ с такими аутоиммунными заболеваниями, как сис­темная красная волчанка, тиреоидит Хашимото, апла­зия тимуса.

3. Токсические и инфекционные причины в антенаталь­ном периоде и в раннем детстве: вирусные инфекции,

краснуха, гипо-, авитаминозы, воздействие радиации и химических агентов.

4. Дефекты структур гонадотропинов и их действия:

- биологически неактивные гонадотропины вследствие дефектов а- и b-субъединиц;

- нарушения пострецепторного действия гонадотропи­нов.

Эти гипотезы нуждаются в подтверждении, которое, несом­ненно, будет получено при современных темпах развития мо­лекулярной биологии.

Нами установлено, что в возникновении СИЯ играют роль множество факторов как средовых, так и наследственных. У по­давляющего большинства (90 %) больных выявлено действие неблагоприятных факторов еще в период внутриутробного раз­вития, в пре- и пубертатном периодах: токсикозы беременных, экстрагенитальная патология у матери, высокий инфекцион­ный индекс в детстве, голодание. Начало заболевания часто связано с тяжелыми стрессовыми ситуациями, инфекционны­ми заболеваниями, воздействием облучения или химических веществ.

Клиническая картина. Первым симптомом является А II в возрасте 37-38 лет, приливы жара через 1-2 мес. после прекра­щения месячных, слабость, головные боли, боли в сердце, сни­жение трудоспособности, т. е. картина эстрогендефицитного состояния. На фоне хронического эстрогендефицитного состо­яния развиваются урогенитальные расстройства (УГР) и по­здние обменные нарушения (остеопороз, повышение атероген-ных фракций липидов).

При обследовании функция яичников резко снижена: сим­птом «зрачка» всегда отрицательный, базальная Т ° монофаз­ная, КПП равен 0—10 %. Об этом свидетельствуют и данные гормональных исследований: уровень Е₂ в плазме крови ниже, чем в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла у здоровых женщин, и практически соответствует уровню со­держания этого гормона у молодых женщин после овариэктомии.

Проба с кломифеном отрицательная. Уровень гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ) резко повышен, особенно ФСГ, со­держание которого в 3 раза превышает овуляторный пик и в 15 раз — базальный его уровень у здоровых женщин того же возраста. Содержание ЛГ у больных с СИЯ приближается к его уровню в период овуляторного пика и в 4 раза превышает уро­вень базальной секреции ЛГ у здоровых женщин. Уровень Прл у всех больных в 2 раза ниже, чем у здоровых женщин.

У подавляющего большинства больных отмечается умень­шение размеров матки и резкое истончение эндометрия; маточ­ные трубы, как правило, проходимы.

При УЗИ выявляются яичники, размер которых значитель­но уменьшен. При лапароскопии обнаруживаются маленькие морщинистые яичники желтоватого цвета, фолликулы не про­свечивают. При гистологическом исследовании биоптатов яич­ников фолликулы не обнаруживаются.

В ответ на введение П у всех больных менструальноподобная реакция отсутствует, что может быть следствием как не­достаточной эстрогенной стимуляции, так и атрофических из­менений в эндометрии. На фоне пробы с эстрогенами и гестагенами (в циклическом режиме) у всех больных отмечается улучшение общего состояния и появление менструальноподобной реакции через 3-5 дней после завершения пробы. Эти дан­ные свидетельствуют о выраженной гипофункции яичников, сохранении чувствительности и функциональной активности эндометрия.

У больных с СИЯ после введения эстрогенов снижается сек­реция гонадотропных гормонов, что свидетельствует о сохран­ности и функционировании механизмов обратной связи между гипоталамо-гипофизарными структурами и половыми стерои­дами.

В ответ на введение ГнРГ отмечается увеличение исходно повышенных уровней ФСГ и ЛГ. Таким образом, стимулирую­щее влияние экзогенного ГнРГ у больных с СИЯ такое же, как у здоровых женщин. Несмотря на значительное повышение уровня гонадотропинов после введения ГнРГ, учащения «при­ливов» не наблюдается. Следовательно, при СИЯ резервные

способности гипоталамо-гипофизарной системы сохранены. Это позволяет считать, что повышение секреции гонадотропных гормонов у больных с СИЯ возникает вторично, в ответ на резкое снижение гормональной функции яичников в ре­зультате истощения фолликулярного аппарата и прекраще­ния секреции ингибина.

Основные диагностические критерии СИЯ:

• значительное повышение уровня гонадотропинов (осо­бенно ФСГ);

• резкое снижение содержания эстрогенов;

• уменьшение размеров яичников, выявляемое при УЗИ.

Ценными для диагностики являются лапароскопия и био­псия яичников, при которых выявляются небольшого размера морщинистые яичники и отсутствие фолликулов. Мы полагаем, что диагноз «синдром истощения яичников» можно с уверенно­стью поставить даже без лапароскопии и биопсии яичников, а основываясь на клинической картине, повышении уровня гона­дотропинов, резком снижении уровня эстрогенов, отрицатель­ных реакциях на гормональные пробы и данных УЗИ.

Итак, СИЯ — мультифакторная патология, результатом которой являются дегенеративные изменения в фолликуляр­ном аппарате. Причем механизм гибели ооцитов и фолликулов отличается от такового при физиологическом климаксе. При физиологическом климаксе оставшиеся к моменту менопаузы фолликулы атрезируются и подвергаются апоптозу в течение 3—4 лет постменопаузы. Поэтому в это время могут наблюдать­ся редкие спонтанные периоды восстановления менструаций и даже овуляции. Отсюда — поздние дети и возможность стиму­ляции суперовуляции при ЭКО в перименопаузе. При СИЯ — это невозможно.

Таким образом, А II и симптомы КС у женщин моложе 37-38 лет следует расценивать не как преждевременное наступ­ление климакса, а как патологическое состояние — СИЯ.

Лечение. Поскольку в генезе СИЯ основная роль принад­лежит истощению фолликулярного аппарата яичников, лечение, направленное на стимуляцию функции яичников, нецелесообразно и небезразлично для здоровья женщины. По­этому женщинам с СИЯ обязательно назначение ЗГТ до возра­ста естественной менопаузы, а далее — по показаниям. Пред­почтение следует отдавать препаратам, содержащим натураль­ные эстрогены и двух- или трехфазные гестагены (дивина, климен, климонорм, премелла-цикл, фемостон, трисеквенс).

Лечение больных СИЯ является также профилактикой ате­росклероза, инфаркта миокарда, остеопороза и преждевремен­ного старения.

Прогноз в отношении восстановления менструальной и реп­родуктивной функций неблагоприятный.

Пациентки с СИЯ подлежат обязательному диспансерному наблюдению до возраста естественной менопаузы и старше.

Теоретически восстановление фертильности возможно при ЭКО с использованием яйцеклетки донора, однако успех очень мало вероятен.

Ввиду того, что дочери пациенток с СИЯ нередко наследу­ют это заболевание, следует ориентировать их на раннюю бере­менность и роды.

Б.З. Роль аутоиммунных и ятрогенных процессов в раз­витии яичниковых форм аменореи

Как видно из представленных данных, в гипотезах патоге­неза СРЯ и СИЯ много внимания уделяется иммунным процес­сам как причине патологии. Все подобные А II — гипергонадот-ропные. Истинные аутоиммунные оофориты — патология край­не редкая. В специальной литературе описано около 30 случаев аутоиммунных оофоритов, где доказана «иммунная атака» на клетки тека и гранулезы, продуцирующих яичниковые гормо­ны. Отмечают скопление Т-лимфоцитов и плазматических клеток вокруг фолликулов. Fenichel P. полагает, что при так называемых идиопатических формах яичниковых амено­рей основное внимание следует уделять связи с другими ауто­иммунными заболеваниями.

К числу аутоиммунных заболеваний, которые могут быть причиной АП, относятся: гипофункция надпочечников, гипопаратиреоидизм, гипофизит, идиопатическая тромбоцитарная пурпура, ревматоидный артрит, миастения, системная крас­ная волчанка, тиреоидиты, витилиго, алопеция, врожденная аплазия тимуса и др.

При аутоэндокринных полиэндокринопатиях, связанных с недостаточностью надпочечников, гипотиреоидизмом и гипопаратиреоидизмом, АП может наблюдаться в 25-60 % слу­чаев. При этом антигены, включенные в аутоиммунный процесс в яичниках, являются стероидогенными ферментными цитохромами. Вырабатываемые антитела способны давать пере­крестную реакцию с ферментами коры надпочечников, яични­ков, матки, плаценты.

Fenichel P. и соавт. (1999) указывают на роль циркулирую­щих антиовариальных антител, которые, возможно, являются маркерами первичных или вторичных иммунных процессов в яичниках.

Таким образом, роль аутоиммунных процессов в развитии яичниковой формы АП требует уточнения, особенно в случа­ях изолированного поражения яичников. Терапия кортикостероидами должна проводиться лишь в случаях гистологически доказанного аутоиммунного оофорита, а ее эффективность должна быть доказана в плацебоконтролируемых исследова­ниях.

В настоящее время признанной эффективной тактикой ве­дения подобных больных является ЗГТ и ЭКО с использовани­ем яйцеклетки донора для восстановления фертильности [22]. Б.4. Ятрогенные формы яичниковой аменореи Точный перевод термина «ятрогенный» — обусловленный неосторожными высказываниями или поведением врачей (iatros — врач). Первоначально этот термин относился к пси­хогенным заболеваниям. В настоящее время он употребляется для обозначения патологии, вызванной также лекарственны­ми препаратами, химическими или физическими методами лечения, использованных неадекватно в силу незнания или необходимости. Примером может служить АН после примене­ния глюкокортикоидных препаратов при лечении тромбопении (болезни Верльгофа), антидепрессантов при лечении психи­ческих заболеваний и длительного приема гормональных контрацептивов (так наываемый синдром гиперторможения яичников). К ятрогенным яичниковым формам относятся АН, возни­кающие после применения радио- и химиотерапии по поводу злокачественных новообразований у женщин репродуктивно­го возраста. В последние годы интенсивно изучается возмож­ность защиты яичников в подобных случаях.

В течение 2 недель после облучения яичников уровни поло­вых гормонов начинают снижаться, а уровни гонадотропинов повышаются [23]. Может развиваться как резистентность яич­ников с последующим восстановлением их функции через не­сколько лет аменореи, так и дегенерация фолликулов и полное истощение яичников [24]. Поэтому для защиты яичников ис­пользуется транспозиция их вне полости таза [25].

Применение комбинированной химиотерапии (циклофосфамид, метотрексат, фторурацил) также повреждает яичники. У приблизительно ²/₃ женщин, леченных химиопрепаратами по поводу рака молочной железы, развивается яичниковая амено­рея [25]. К сожалению, невозможно прогнозировать реакцию яичников на химиотерапию. Защиту яичников от повреж­дающего воздействия химиотерапии изучали на обезьянах.

Показано, что использование аГнРГ во время лучевой тера­пии не защищает яичники [26], но применение аГнРГ защи­щает яичниковые фолликулы при использовании циклофосфамида [27].

Использование аГнРГ при химиотерапии у молодых жен­щин с лимфомами более чем в 10 раз снижает развитие недо­статочности яичников — 4,3 % случаев против 56,5 % без ис­пользования аГнРГ [28].

Весьма обнадеживающие результаты получены в возмож­ности замороживания яйцеклетки молодых женщин (в жид­ком азоте) перед применением радио- и химиотерапии [29].

В. Аменорея гипоталамо-гипофизарная

Это самая частая форма аменореи, как правило, гипогонадотропного характера. Изменения в гипоталамо-гипофизарной системе, тормозящие гонадотропную функцию гипофиза, мо­гут быть функционального и/или органического характера.

К органическим изменениям относятся кровоизлияния и/ или инфаркты гипофиза. Опухоли гипофиза, с которыми име­ют дело гинекологи-эндокринологи, описаны в разд. 4.4. «Син­дром гиперпролактинемии».

В.1. Функциональные формы

1. Аменорея на фоне потери массы тела

Наступает у подростков 15—18 лет при так называемой кос­метической диете после периода регулярных, но чаще «неус­тойчивых» циклов.

Патогенез. Известно, что жировая ткань является местом синтеза и метаболизма половых гормонов. Доказано наличие в адипоцитах энзимной системы Р450, 17ос-дегидрогеназы и Р450 ароматазы, под влиянием которых андрогены (Тст и андростендион) превращаются в Е₂ и эстрон соответственно. Кро­ме того, в жировой ткани Е₂ метаболизируется в эстрон и об­ратно. Поэтому понятна роль жировой ткани в пубертатном развитии и поддержании необходимого уровня Б₂.

Для менархе необходима определенная масса тела (44—46 кг), когда количество жировой ткани составляет 17 % от веса тела.

Для становления менструального цикла количество жировой ткани должно составлять около 22 %. Быстрая потеря 10-15 % жировой ткани может приводить к аменорее.

Возможно, в развитии аменореи при потере массы тела иг­рает роль лептин — белковое вещество, образующееся в адипоцитах. Ген, экспрессирующий действие лептина, расположен в 7-й хромосоме. В регуляции секреции лептина важную роль играет инсулин, поскольку уровень лептина повышается пос­ле насыщения, т. е. в ситуации ГИ. Голодание уменьшает количество жировой ткани и, следовательно, лептина. Через систему нейросекреторных ядер переднего гипоталамуса леп­тин повышает уровень эндорфинов, тормозящих секрецию ГнРГ, и, соответственно, гонадотропинов и гормонов яични­ков. Кроме того, лептин синергично с ИПФР-I подавляет сек­рецию Е₂ в гранулезных клетках яичников.. Уровень леп­тина четко коррелирует с процентным содержанием жировой ткани, снижение массы тела на 10 % снижает уровень лептина на 53 %.

Мотивацией для потери массы тела у девушек могут быть обидные замечания сверстников или желание достичь «иде­альной фигуры», соответствующей параметрам фотомодели или популярной актрисы. Помимо диеты нередко использу­ются диуретические и/или аноректические средства, очисти­тельные клизмы, искусственная рвота и большие физические нагрузки.

Клиническая картина. Пациентки обычно скрывают факт соблюдения косметической диеты и голодания. Как правило, девушки характеризуются сильным волевым характером, от­личной учебой и стремлением к лидерству. На фоне продол­жающейся потери массы тела может отмечаться гипотония, брадикардия, гипотермия, гипогликемия. В случае вмеша­тельства родителей нередко возникают конфликты в семье, агрессивность, бессонница, депрессия. В последующем может развиться отвращение к пище, которая провоцирует рвоту.

Пациенток необходимо консультировать психоневрологом при продолжающейся потере массы тела и отрицательной ди­намике в психическом состоянии больной. В противном случае

может развиться нервная анорексия — психическое заболевание, требующее дифференциальной диагностики с шизофренией. Диагностика основывается прежде всего на:

• данных анамнеза и внешнем виде: резкая худоба, сухая кожа, дряблые молочные железы;

• совпадении появления аменореи с потерей массы тела;

• снижении уровней ЛГ, ФСГ и Е₂ в плазме крови;

• несоответствии размеров матки возрасту при УЗИ.

Проба с прогестагенами может быть положительной или от­рицательной в зависимости от длительности аменореи и степе­ни гипоэстрогении. Проба с эстроген-прогестагенами — поло­жительная. Проба с ГнРГ положительная — при УЗИ размеры яичников не изменены, фолликулярный аппарат четко визуа­лизируется.

Лечение. Важную роль играет беседа с больной и объясне­ние ей причины аменореи — потеря массы тела. Рекомендует­ся полноценное питание, витаминотерапия, особенно витами­ны групп В, С, Е.

При отсутствии лечебного эффекта на фоне восстановления массы тела, витаминотерапии показана ЗГТ с использованием препаратов, назначаемых в постменопаузе (дивина, климонорм, климен, фемостон, премелла-цикл) в течение 2—3 мес. После увеличения размеров матки и М-эха рекомендуется вместо ЗГТ стимулирующая: кломифен в дозах не более 50—75 мг с 5—9 дня цикла с последующим контролем за ростом фолликулов и М-эха. Как правило, на фоне прибавления массы тела до воз­растных нормативов эта терапия очень эффективна.

Можно использовать стимуляцию гонадотропинами в тече­ние 2-3 циклов. Но применение инъекционных препаратов и посещение врача многие девушки отвергают.

Прогноз благоприятный для восстановления регулярных менструальных циклов и генеративной функции.

Дата добавления: 2015-09-18 | Просмотры: 766 | Нарушение авторских прав