|
АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология
|
М и N - ХОЛИНОМИМЕТИКИ
| АЦЕТИЛХОЛИНА ГИДРОХЛОРИД
| | Фармакологическое действие.
Вызывает возбуждение всех холинореактивных систем организма, что сопровождается: понижением артериального давления,
расширением кровеносных сосудов,
замедлением сердечного ритма,
усилением сокращения гладкой мускулатуры внутренних органов,
повышением секреции потовых, слезных и бронхиальных желез,
сужением зрачков.
Показания к применению.
В основном в лабораторной практике,
иногда как сосудорасширяющее средство при спазмах (резком сужении просвета) периферических сосудов,
эндартериите (воспалении внутренней оболочки артерий),
перемежающейся хромоте (симптоме нарушения кровообращения нижних конечностей),
спазмах артерий сетчатки и др.
Способ применения и дозы.
Подкожно и внутримышечно по 0,05-0,1 1-3 раза в день. Внутривенное введение недопустимо из-за возможности резкого понижения артериального давления.
Побочное действие.
При передозировке понижение артериального давления с брадикардией (редким пульсом) и нарушениями сердечного ритма, профузный (обильный) пот, миоз (сужение зрачка), резкое усиление перистальтики (волнообразных движений) кишечника.
В этих случаях следует немедленно ввести в вену или под кожу 1 мл 0,1% раствора атропина (при необходимости повторно).
Противопоказания. Стенокардия, атеросклероз, бронхиальная астма, эпилепсия.
КАРБАХОЛИН
Глаукома В настоящее время термин глаукома объединяет довольно большую группу заболеваний, зачастую разного происхождения и с разным течением.
При отсутствии лечения исход у этих заболеваний один - атрофия зрительного нерва и слепота.
Формы глаукомы:закрытоугольная глаукома, открытоугольная глаукома, врожденная глаукома,также глаукома может начаться в результате какого-либо глазного или общего заболевания
Закрытоугольная глаукома нередко сопровождается болью и явными зрительными нарушениями, такими, как периодические затуманивания зрения, появление ореолов вокруг источников света. Боль обычно локализируется в надбровье, височной области, половине головы. Именно при этой форме заболевания возможен острый приступ - резкое повышение давления в глазу.
Фармакологическое действие.
По химическому строению и фармакологическим свойствам близок к ацетилхолину; более активен и оказывает более продолжительное действие.
Стойкость препарата позволяет пользоваться им не только для парентерального (минуя желудочно-кишечный тракт) введения, но и для приема внутрь.
При пероральном (через рот) и парентеральном применении препарат быстро всасывается.
Показания к применению.
Карбахолин эффективно (сильнее, чем ацетилхолин) повышает тонус мускулатуры мочевого пузыря и кишечника. При местном применении (в виде глазных капель) снижает внутриглазное давление при глаукоме.
Концентрацию карбахолина и частоту закапывания следует подбирать индивидуально для каждого больного, так как в связи с сильным сужением зрачка и спазмом цилиарной мышцы (мышцы глаза) возможны головная боль и боль в глазах.
Побочное действие. При приеме карбахолина иногда появляются ощущения жара, слюнотечение, тошнота, брадикардия (редкий пульс); эти явления проходят при уменьшении дозы.
|
АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ = ИНГИБИТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ
| Механизм действия
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Нарушают действие фермента ацетилхолинэстеразы,
который разрушает ацетилхолин в синаптической щели и псевдохолинэстеразу крови.
Ингибирование фермента ацетилхолинэстеразы.
Это приводит к накоплению ацетилхолина и удлинению его действия.
Ацетилхолинэстераза
ускоряет спонтанный щелочной гидролиз ацетилхолина в миллионы раз.
В холинергических синапсах находится избыток ацетилхолинэстеразы.
Усиление холинергической передачи наступает только при ингибировании 80-90% молекул фермента.
Сопровождается накоплением медиатора ацетилхолина в области синапса, то есть в области холинореактивных рецепторов.
Под влиянием антихолинэстеразных средств замедляется скорость разрушения ацетилхолина, который и проявляет более длительное действие на М и Н-холинорецепторы.
Таким образом, эти препараты действуют аналогично М, Н-холиномиметикам, но эффект антихолинэстеразных средств опосредован через эндогенный (собственный) ацетилхолин.
Являются эфирами аминоспиртов и карбаминовой кислоты.
Карбаминовая кислота устанавливает с эстеразным центром холинэстеразы ковалентную связь, намного более прочную, чем связь уксусной кислоты ацетилхолина.
Гидролиз ковалентной связи карбаминовой кислоты происходит в течение 3-4 часов.
Связывают фермент на несколько часов, после чего фермент снова начинает действовать.
| | Исходя из стойкости взаимодействия антихолинэстеразных препаратов с ацетилхолнэстеразой, их подразделяют на 2 группы:
1) АХЭ средства обратимого действия. Их действие длится 2-10 часов. К ним относятся: физостигмин, прозерин, галантамин и другие.
2) АХЭ средства необратимого типа действия. Эти средства очень мощно связываются с ацетилхолинэстеразой на много дней, даже месяцев
Фосфор устанавливает с эстеразным центром холинэстеразы очень прочную ковалентную связь,устойчивую к гидролизу.
Однако постепенно, примерно через 2 недели активность энзима может восстанавливаться. К данным средствам относятся: армин, фосфакол и другие антихолинэстеразные средства из группы фосфорорганических соединений (инсектициды, фунгициды, гербициды, БОВ).
|
| ЗНАЧИМЫЕ ЭФФЕКТЫ
| | Влияние на ЖКТ
Устраняется атония кишечника
Повышают тонус и возбуждают перистальтику кишечника (в большей мере тонкого), одновременно расслабляют сфинктеры пищеварительного канала.
Влияние на мочевой пузырь:
Устраняется атония мочевого пузыря.
Увеличение тонуса и сократительной активности мышц мочевого пузыря, расслабление сфинктера
Влияние на глаз:
Сужение зрачков (миоз).
Это связано с опосредованным возбуждением М-холинорецепторов
круговой мышцы радужки и сокращением этой мышцы.
Снижение внутриглазного давления.
В основании радужки находится трабекулярная сеть (фонтановы пространства).
Через нее увеличивается отток жидкости из передней камеры глаза.
Радужка становится тоньше (следствие миоза), раскрываются углы передней камеры глаза,
улучшается отток внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал
Увеличение фильтрационного угла глаза
Жидкость поступает в шлеммов канал и венозную систему глаза.
Расширение шлеммова канала (отток ВГЖ)
Спазм аккомодации.
Сокращение круговой мышцы глаза (цилиарной) сопровождается утолщением мышцы и перемещением места, где крепится циннова связка, ближе к хрусталику.
Хрусталик приобретает более выпуклую форму.
Глаз устанавливается на близкое видение.
| | ПРИМЕНЕНИЕ
1. Глаукома -
Предпочтительнее препараты необратимого действия, более стабильный эффект.
Ф изостигмин (0,25-1%) раствор вызывает сильное снижение внутриглазного давления, чаще применяют при острой глаукоме когда пилокарпин недостаточно эффективен.
Галантамин оказывает раздражающее действие и вызывает отек конъюнктивы.
Применяют только местно.
Навсегда выключают фермент и их действие прекращается только когда синтезируется новая молекула фермента (через 24-48 часов).
2. При послеоперационных атониях кишечника и мочевого пузыря
Прозерин, оксазил плохо проникают в ЦНС.
Прозерин подкожно дробно по 0,3 мл 0,5% раствор через 30 мин до появления перистальтики.
Дистигмин (убретид) действует более длительно. Внутримышечно, внутрь 1 раз в сутки.
3. Миастения, периферические параличи.
Прозерин, оксазил предпочтительны, т.к. плохо проникают через ГЭБ.
4.Болезнь Альцгеймера.
Физостигмин, галантамин хорошо проникают через ГЭБ.
Препараты выбора при поражениях ЦНС (травмы, инсульты, полиомиелит) при остаточных явлениях, обусловленных стойким торможением в ЦНС.
Нейродегенеративные заболевания являются основной причиной развития деменции у пожилых.
Холинергические препараты - основная группой для симптоматического лечения болезни Альцгеймера.
Когнитивные нарушения в основном обусловлены снижением холинергических влияний на кору височных, затылочных и теменных отделов головного мозга.
Назначение препаратов, увеличивающих концентрацию церебрального ацетилхолина, может в значительной степени снизить выраженность когнитивных нарушений.
Изначальная гибель нейронов базального ядра Мейнерта и сопутствующий холинергический дефицит приводят к деафферентационной дегенерации нейронов коры височно-теменно-затылочных отделов.
В основном используются ингибиторы холинэстеразы.
Последнее поколение этих лекарственных средств отличается пролонгированным эффектом и может назначаться 1 (донепезил) или 2 (ривастигмин, галантамин) р. в сут.
Нейропротективный эффект ривастигмина может быть следствием нарастания уровня ацетилхолина в коре больших полушарий головного мозга, уменьшения выраженности денервации нейронов указанных отделов и как следствие снижения темпов нейродегенеративного процесса.
5. Для устранения миопаралитического действия антидеполяризующих миорелаксантов Галантамин, прозерин внутривенно вводят на фоне защиты М-рецепторов атропином.
|
| ОБРАТИМОГО ДЕЙСТВИЯ
Выбор препаратов АХЭ средств определяется их активностью, способностью проникать через тканевые барьеры, длительностью действия, наличием раздражающих свойств, токсичностью.
При глаукоме используют прозерин, физостигмин, фосфакол.
Третичные амины
Хорошо всасываются в кровь при приеме внутрь, ингаляционном и накожном введении.
Физостигмин, Галантамин
Четвертичные амины
Плохо проникают через мембраны
Не поступают в головной мозг через ГЭБ.
Слабо изменяют функцию холинергических синапсов внутренних органов (М-холинорецепторы) и вегетативных ганглиев Nn-холинорецепторов.
Значительно улучшают нервно-мышечную передачу.
Прозерин, Дистигмин бромид
Ф и з о с т и г м и н
Физиостигмин применяют главным образом в глазной практике для сужения зрачка и понижения внутриглазного давления при глаукоме.
При глаукоме физостигмин вызывает более сильное снижение внутриглазного давления, чем пилокарпин, но он относительно часто вызывает болевые ощущения в глазу и надбровной области вследствие сильного сокращения радужной оболочки. По этой причине физостигмин чаще применяют при острой глаукоме и в случае, когда пилокарпин недостаточно эффективен. Хороший эффект даёт комбинация физостигмина (0,25 %) с пилокарпином (1 %).
Физостигмин применяют также при нервно-мышечных заболеваниях, а также при парезе кишечника (0,5 −1 мл 0,1 % раствора под кожу). Более широкое применение для этих целей имеют галантамин, оксазил, прозерин, а при парезе кишечника и мочевого пузыря — ацеклидин.
(его длительное время использовали как оружие и как средство правосудия, так как согласно поверию, от яда погибает лишь истинно виновный человека), являющийся природным алкалоидом из калабарских бобов, т. е. высушенных зрелых семян западно-африканского вьющегося дерева
П р о з е р и н
Прозерин является синтетическим антихолинэстеразным веществом.
Характерная особенность - наличие четвертичной аммониевой группы.
Он отличается этим от алкалоидов физостигмина и галантамина, которые не содержат четвертичных атомов азота.
Прозерин обладает сильной обратимой антихолинэстеразной активностью.
По периферическим эффектам близок к физостигмину и галантамину.
Подобно другим четвертичным аммониевым соединениям оказывает преимущественное влияние на периферические системы и трудно проникает через гематоэнцефалический барьер.
Никотиноподобные эффекты прозерина проявляются в облегчении:
1) нервно-мышечной передачи
2) передачи возбуждения в вегетативных ганглиях
В результате этого прозерин вызывает значительные повышение силы сокращения скелетных мышц, а благодаря этому показан к применению у больных с миастенией.
Miasthenia gravis - нервно мышечное заболевание с двумя характерными, протекающими параллельно процессами:
а) поражение мышечной ткани по типу полимиозита (аутоиммунные нарушения);
б) поражение синаптической проводимости, синаптический блок (синтез Ацетилхолина меньше, затруднение его освобождения, недостаточная чувствительность рецепторов). Клиника: мышечная слабость и резкая утомляемость.
Препарат используется в неврологической практике при параличах, парезах, возникающих после механических травм, после перенесенного полиомиелита (остаточные явления), энцефалита, неврита зрительного нерва, при невритах.
В связи с тем, что прозерин облегчает передачу возбуждения в вегетативных ганглиях, он показан при отравлениях ганглиоблокаторами.
Кроме того, прозерин эффективен при передозировке миорелаксантов (мышечная слабость, угнетение дыхания) антидеполяризующего действия (в/в до 10-12 мл 0, 05% р-ра) например d-тубокурарином.
Побочные эффекты: эффект однократно введенной дозы прозерина проявляется через 10 минут и продолжается до 3-4 часов. При передозировке или повышенной чувствительности могут быть такие нежелательные реакции как усиление тонуса кишечника (вплоть до поноса), брадикардия, бронхоспазм (особенно у лиц, склонных к этому).
Применение
-при миастении,
-двигательных нарушениях после травм мозга,
-параличах,
-в восстановительном периоде после перенесенного менингита, полимиелита, энцефалита и т. п.,
-при атрофии зрительного нерва, невритах,
-для предупреждения и лечения атонии кишечника и мочевого пузыря.
-В офтальмологической практике прозерин иногда назначают для сужения зрачка и понижения внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме.
Прозерин является антагонистом антидеполяризующих курареподобных препаратов.
Однако большие дозы могут сами вызывать нарушение нервно-мышечной проводимости в результате накопления ацетилхолина и стойкой деполяризации в области синапсов.
Как антидот миорелаксантов прозерин применяют при мышечной слабости и угнетении дыхания по окончании анестезии с использованием антидеполяризующих, а также в случае применения деполяризующих миорелаксантов, если те начинают действовать по типу антидеполяризуюших («двойной блок»).
Путь введения внутрь или под кожу.
Г а л а н т а м и н
алкалоид подснежника кавказкого - имеет практически те же показания к применению, что и прозерин. В связи с тем, что он лучше проникает через ГЭБ (третичный амин, а не четвертичный, как прозерин), он более показан при лечении остаточных явлений после полиомиелита.
П и р и д о с т и г м и н и о к с а з и л, влияние которых более продолжительно, чем прозерина.
для резорбтивного действия.
Улучшает нейромышечную передачу, усиливает моторику ЖКТ, повышает тонус мочевого пузыря, бронхов, секрецию экзокринных желез, вызывает брадикардию.
Пиридостигмин
Показания
Миастения, миастенический синдром, атония ЖКТ и мочевого пузыря, в т.ч. послеоперационная атония кишечника, атонический запор, нарушение опорожнения мочевого пузыря после гинекологических операций и родов; для прекращения миорелаксации при наркозе.
Противопоказания: эпилепсия, гиперкинезн, бронхиальная астма, стенокардия, атеросклероз, у больных с нарушением глотания и дыхания.
Оксазил
Показания:
Миастения, полиомиелит (восстановительный период), боковой амиотрофический склероз, невропатия лицевого нерва.
| | НЕОБРАТИМОГО ДЕЙСТВИЯ
В клинике применяется один препарат - органический эфир фосфорной кислоты – ф о с ф а к ол.
Высочайшая токсичность свойственна препарату, поэтому используется только местно в отфальмологической практике.
Показания к применению:
1) острая и хроническая глаукома;
2) при прободении роговицы; выпадении хрусталика (искусственный хрусталик, нужен длительный миоз).
Фармакологические эффекты те же, что и у прозерина в отношении глаза. Следует сказать, что в офтальмологии растворы прозерина и фосфакола в настоящее время используются редко.
Антихолинэстразные средства влияют на глаз следующим образом:
а) вызывают сужение зрачка (миоз - от греческого - myosis - закрывание), что связано сопосредованным возбуждением М-холинорецепторов круговой мышцы радужки (m. sphincter puрillae) и сокращением этой мышцы;
б) снижают внутриглазное давление, что является результатом миоза. Радужка при этом становится тоньше, в большей степени раскрываются углы передней камеры глаза и в связи с этим улучшается отток (реабсорбция) внутриглазной жидкости через Фонтановы пространства и Шлеммов канал.
в) Спазм аккомодации (приспособления).
В этом случае, средства опосредованно стимулируют М -холинорецепторы ресничной мышцы (m. ciliaris), имеющей только холинергическую иннервацию.
Сокращение этой мышцы расслабляет Циннову связку и, соответственно, увеличивает кривизну хрусталика.
Хрусталик становится более выпуклым, а глаз устанавливается на ближнюю точку видения (вдаль плохо видит).
А р м и н
Обладает высокой токсичностью.
В малых концентрациях используется как местный миотический и противоглаукоматозный.
|
| ОТРАВЛЕНИЕ ФОС-органическими соединениями и АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ
При применении бытовых инсектицидов, фунгицидов, гербицидов, дефолиантов (фосфорорганических соединений=ФОС)
хлорофос, карбофос, дихлофос.
ФОС быстро всасываются при любых путях введения (в том числе при накожном нанесении) вследствие липофильности.
Связано с накоплением в организме высоких концентраций ацетилхолина.
Симптомы возбуждения М-холинорецепторов.
1. Ведущее – дыхательные расстройства.
-ларингоспазм, бронхоспазм
-паралич дыхательного центра
-паралич дыхательных мышц (действие на N-холинорецепторы)
Наибольшая угроза - бронхоспазм с отеком легких.
2. Кроме того -миоз, саливация, потливость, рвота, диарея.
ПРИЗНАКИ ОТРАВЛЕНИЯ ФОС И АХЭ ВЕЩЕСТВАМИ.
Отравления ФОС имеют очень характерную клиническую картину.
Состояние больного обычно тяжелое.
Отмечаются эффекты мускаринового и никотинового типа.
Мускариновые эффекты
Прежде всего:
1) спазм зрачка (миоз);
2) сильнейший спазм ЖКТ (тенезмы, боли в животе, диарея, рвота, тошнота);
3) тяжелый спазм бронхов, удушье;
4) гиперсекреция всех желез (слюнотечение, отек легких - булькание, хрипы, чувство стеснения за грудиной, одышка);
5) кожа мокрая, холодная, липкая.
Никотиновые эффекты
1) судороги, подергивания мышечных волокон, паралич вследствии деполяризации.
2) со стороны сердца может отмечаться как тахикардия, так и (чаще) брадикардия.
Центральные эффекты отравлений ФОС
1) головокружение, возбуждением, спутанностью сознания,
2) гипотензия,
3) угнетение дыхания, кома.
Смерть обычно наступает вследствие недостаточности дыхательной функции.
МЕРОПРИЯТИЯ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ:
1. Удаление ФОС с мест введения.
Кожный покров или слизистые промываются 5% раствором натрия гидрокарбоната.
2. При попадании в пищеварительный тракт: промывание желудка
адсорбирующие
слабительные
форсированный диурез
гемосорбция
гемодиализ
3.Самый надежный антидот - атропин (М-холиноблокаторы).
4.Применяют реактиваторы холинэстеразы.
Это соединения, содержащие в молекуле оксимную группу (-NOH): дипироксим
изонитрозин
Реактиваторы эффективны лишь при их применении в первые часы после отравления.
Недостаток - действие развивается недостаточно быстро.
Назначаются парентерально.
В соответствии с рекомендациями ВОЗ, "лечение должно быть начато незамедлительно". При этом меры помощи должны быть полными и всесторонними.
Прежде всего, следует удалить ФОС с места введения.
С кожных покровов и слизистых ФОС следует смыть 3-5% раствором НАТРИЯ ГИДРОКАРБОНАТА или просто водою с мылом.
При интоксикации вследствие попадания веществ внутрь, необходимо промывание желудка, назначение адсорбирующих и слабительных средств, используют высокие сифонные клизмы.
Эти мероприятия проводят многократно.
Если ФОС попало в кровь, ускоряют его выведение с мочой (форсированный диурез). Эффективно применение ГЕМОСОРБЦИИ, гемодиализа и перитонеального диализа.
Необходимо применение специфических противоядий - реактиваторов ацетилхолинэстеразы.
Ряд соединений, содержащих в молекуле ОКСИМНУЮ группу (-NOH): дипироксим - четвертичный амин, а также изонитрозин - третичный амин.
Реакция идет по схеме: АХЭ - Р = NOH. Дипироксим взаимодействует с остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, высвобождая фермент.
Атом фосфора в АХЭ соеднинениях прочно связан, но связь Р = NOH, то есть фосфора с оксимной группой, еще более прочная.
Таким путем фермент высвобождается и восстанавливает свою физиологическую активность.
Но действие реактиваторо холинэстеразы развивается недостаточно быстро, поэтому наиболее целесообразно применение реактиваторов АХЭ вкупе с М-холиноблокаторами. Дипироксин назначают парентерально (по 1-3 мл п/к и только в особо тяжелых случаях в/в).
|
| Побочные эффекты
Связаны с перевозбуждением холинорецепторов (холинергический криз):
-гиперсаливация,
-миоз,
-тошнота, усиление перистальтики, понос,
-частое мочеиспускание,
-подергивание мышц языка и скелетной мускулатуры, развитие общей слабости.
Для снятия побочных явлений уменьшают дозу или прекращают прием препарата, при необходимости водят атропин или другие холинолитические препараты.
|
Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 982 | Нарушение авторских прав
|
