АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Факторы противосвертывающей системы

Процесс свертывания крови строго контролируется присутствующими в плазме крови белками (ингибиторами), которые ограничивают выраженность протеолитических реакций и обеспечивают защиту от тромбообразования.

К противосвертывающим факторам плазмы крови относятся: антитромбин 111 (АТ 111), гепариновый кофактор (ГК 11), протеин С (ПС), протеин S (ПS), ингибитор тканевого фактора (ИТФ), протеаза нексин 1 (ПН-1), С1-ингибитор, a1-антитрипсин (a1-АТ), a2-макроглобулин (a2-М).

По механизму действия ингибиторы свертывания крви подразделяются на группы:

1- серпины - АТ 111, ГК 11, ПН-1, С1-ингибитор,, a1-АТ (блокируется субстратсвязывающий центр сериновой протеазы и фактор свертывания не вступает в протеолитическую реакцию);

2- кунины – ИТФ – белки, гомологичные апротинину (ингибитор панкреатического трипсина);

3- a2-макроглобулин, игибитор “мусорщик” (не связывается со специфическим активным центром протеазы).

Фибринолиз

Конечной стадией, после повреждения кровеносного сосуда и образования красного тромба, является активация фибринолитической системы (фибринолиз), в которую происходит растворение фибриновой пробки и восстановление сосудистой стенки.

Фибринолиз – это основной эндогенный механизм, который предотвращает тромбообразование. Фибринолиз осуществляется благодаря фибринолитической активности плазмы крови и клеточному фибринолизу.

Фибринолитическая система плазмы состоит из плазминогена (профермент), плазмина (фермент), активаторов плазминогена и соответствующих ингибиторов.

Активация фибринолитической системы приводит к образованию плазмина – мощного протеолитического фермента. Предшественником плазмина является плазминоген – гликопротеин, который синтезируется в печени, почках, эозинофилах.

Превращение плазминогена в плазмин катализируется активаторами плазминогена и строго регулируется различными ингибиторами. Ингибиторы инактивируют как плазмин, так и активаторы плазминогена.

Активация плазминогена осуществляется путем внешней и внутренней активации.

Внутренний путь активации плазминогена происходит при участии активированных белков контактной фазы: ФХII, ФХI, прекалликреина, высокомолекулярного кининогена и калликреиина.

Но основным путем активации плазминогена является внешний или тканевой. В его осуществлении принимает участие тканевой активатор плазминогена (ТАП), который выделяется эндотелиальными клетками, моноцитами, мегакариоцитами и мезотелиальными клетками.

ТАП представляет собой сериновую протеазу, которая циркулирует в крови в комплексе со своим ингибитором и имеет высокое сродство к фибрину. Соединяясь с фибрином, ТАП и плазминоген оказывают свое каталитическое действие. Затем образующийся плазмин разлагает фибрин.

Высокоактивным тканевым активатором плазминогена является урокиназа, которая выявляется в большом количестве в моче. Урокиназа продуцируется фибробластами, макрофагами и эндотелиальными клетками. В крови циркулирует в свободном состоянии. Урокиназа потенцирует действие тканевого активатора плазминогена. Она участвует в активации плазминогена после собственной трансформации. ТАП и урокиназа синтезируются методом рекомбинатной ДНК и используются в качестве лекарственных препаратов.

Нефизиологическими активаторами плазминогена являются стрептокиназа (продуцируется гемолитическим стрептококком), антистреплаза (комплекс человеческого плазминогена и бактериальной стрептокиназы) и стафилокиназа (продуцируется Staphyloccocus aureus). Первые два активатора являются фармакологическими тромболитическими средствами, применяемые для лечения острого тромбоза.

Плазмин разрушает фибрин, фибриноген, ФУ, ФУ111, ФХ, Ф1Х, фактор Виллебранда и тромбоцитарные гликопротеины, Он активирует компоненты комплемента С1, С3а, С3d, С5.

Плазмин в кровотоке подвергается быстрой инактивации естественными ингибиторами. Плазмин же в фибриновом сгустке защищен от действия ингибиторов и лизирует фибрин локально. При нарушении инактивации плазмина в крови фибринолиз может стать генерализованным и привести к фибринолитическому состоянию. Оно характеризуется образованием избыточного количества продуктов деградации фибрина (фибриногена) в крови, а клинически проявляется кровотечением.

Активаторы плазмина и плазминогена находятся под контролем соответствующих ингибиторов.

Ингибиторы плазмина: a2-антиплазмин (a2-АП), a2-макроглобулин (a2-М), a1-антитрипсин (a1-АТ), антитромбин 111 (АТ 111), ингибитор эстеразы С1 (С1-И).

a2-Антиплазмин – это серпин. Он способен быстро ингибировать плазмин, затруднять присоединение плазминогена к фибрину, образовывать перекрестные связи с цепями фибрина во время фибринообразования.

Образование его происходит в печени. Наследственный дефицит a2-антиплазмина проявляется сильным кровотечением.

a2-Макроглобулин – ингибитор плазмина и других протеаз (калликреина, тканевого активатора плазминогена), включается в нейтрализацию плазмина в крови после a2-антиплазмина.

Ингибиторы активатора плазминогена1,2,3 (ИАП-1, ИАП-2,ИАП-3). ИАП –1 – основной ингибитор тканевого активатора плазминогена и урокиназы. Продуцируется эндотелиальными клетками, клетками гладких мышц, мегакариоцитами, мезотелиальными клетками. Депонируется в тромбоцитах в неактивной форме и является серпином. Основной функцией ИАП-1 является ограничение фибринолитической активности в месте расположения тромба за счет ингибирования тканевого активатора плазминогена. При этом в месте повреждения активированные тромбоциты выделяют избыточное количество ИАП-1, предотвращая преждевременный лизис фибрина.

ИАП-2 – является основным ингибитором урокиназы.

Гликопротеин, богатый гистидином (ГБГ) – конкурентный ингибитор плазминогена.

Высокие уровни в плазме крови ИАП-1 и ГБГ обуславливают повышенную склонность к тромбозу.