АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология
|
Лечение. Этиотропная терапия. Важное место в патогенезе боли при ДПН принадлежит гипергликемии, поэтому нормализация содержания глюкозы в крови может привести к
Этиотропная терапия. Важное место в патогенезе боли при ДПН принадлежит гипергликемии, поэтому нормализация содержания глюкозы в крови может привести к существенному уменьшению боли [10, 79]. Эффект ин- сулинотерапии при лечении ДПН показан в ряде крупномасштабных мультицентровых исследований [28, 75]. Следует помнить, что существует гликемический порог, преодоление которого запускает каскад патологических реакций и ведет к развитию и прогрессированию ДПН. Важна не только степень гипергликемии, но и ее длительность. Поддержание нормогликемии в течение длительного времени у больных с ДПН приводит к замедлению прогрессирования повреждения периферических нервов, что чрезвычайно важно, но не способствует быстрой ликвидации ее проявлений. В связи с этим для повышения качества жизни пациентов требуется дополнительное патогенетическое и симптоматическое лечение, особенно при наличии выраженного болевого синдрома.
Патогенетическая терапия. В настоящее время роль оксидантного стресса в развитии ДПН считается одной из ведущих. Логичным поэтому является применение препаратов, обладающих антиоксидантным действием [2, 12]. Патогенетическая терапия ДПН направлена на восстановление пораженных нервов и включает в себя использование прежде всего а-липоевой кислоты и бенфотиами- на, а также факторов роста нервов, ингибиторов альдозо- редуктазы и протеинкиназы С, сосудистой терапии [78].
а-Липоевая кислота является мощным липофильным антиоксидантом. В ряде исследований показано, что ее применение в дозе 600 мг/день внутривенно или перо- рально в течение от 3 нед до 6 мес уменьшает в клинически значимой степени главные симптомы ДПН, включая боль, парестезии и онемение [6, 90]. В рандомизированном плацебо-контролируемом 3-недельном исследовании [43] показано уменьшение выраженности ДПН и болевого синдрома у пациентов с диабетом на фоне лечения бен- фотиамином в дозе 200—300 мг/сут. Данные об эффективности и профиле безопасности позволяют рассматривать а-липоевую кислоту и бенфотиамин как препараты первой линии патогенетически ориентированной терапии диабетической полинейропатии [76]. В мультицентровых плацебо-контролируемых исследованиях [64] 1335 пациентов с ДПН показано, что прием ацетил^-карнитина в дозе 1000 мг 3 раза в день в течение 6 и 12 мес значительно уменьшал интенсивность боли.
Направление патогенетической терапии является чрезвычайно важным и во многом предопределяет прогноз. Однако лечение проводится длительными курсами и не всегда сопровождается быстрым очевидным клиническим улучшением. В то же время даже при негрубой по- линейропатии может иметь место выраженный болевой синдром, очень часто являющийся ведущим фактором в снижении качества жизни пациентов, приводя к нарушениям сна, депрессии, тревоге и социальной дезадаптации. Именно поэтому параллельно с патогенетической терапией чрезвычайно важно проводить своевременную симптоматическую терапию НБ.
Симптоматическая терапия. Болевая форма ДПН оказывает существенное влияние на качество жизни пациентов [57]. Несмотря на это, имеются данные, что около 39% больных с СД не получают какого-либо лечения по поводу НБ [26].
Простые анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты в лечении болей при ДПН не рекомендуются из-за их неэффективности [11, 78]. К сожалению, в мире более 60% больных с НБ по-прежнему получают эти препараты, что чрезвычайно опасно при длительном применении (осложнения со стороны желудочно- кишечного тракта, печени и крови). Основными группами препаратов для лечения НБ при ДПН являются антидепрессанты, антиэпилептические препараты (АЭП), опио- иды и местные анестетики.
Эффективность применения трициклических антидепрессантов (ТЦА) при лечении болевой формы ДПН показана в ряде рандомизированных плацебо-контро- лируемых исследований [51, 68]. Наиболее распространенные препараты этой группы, применяемые для лечения болевых полинейропатий — амитриптилин и имипра- мин [5, 27]. Стандартная эффективная анальгетическая доза для амитриптилина составляет не менее 75 мг/сут, однако в ряде случаев она может достигать 100—125 мг/ сут. NNT (Number Needed to Treat, число пацентов, которое должно быть пролечено для получения одного положительного результата) колеблется от 1,8 до 2,6. Благодаря медленному титрованию можно уменьшить частоту и выраженность побочных эффектов ТЦА [10, 17], тем не менее их применение ограничено выраженными побочными эффектами [51]. Поэтому лечение ТЦА лиц старше 65 лет должно проводиться с особой осторожностью, а при вегетативной нейропатии назначение препаратов этой группы не показано [44].
В ряде исследований показана эффективность лечения пациентов ДПН селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). При лечении венлафаксином в дозе 150—225 мг/сут NNT составило 4,6 (2,9—10,6) [62, 67], дулоксетином в дозе 60— 120 мг/сут — 5,2 (3,7—8,5) [39, 59]. Следует отметить, что более низкие дозы венлафаксина ингибируют только обратный захват серотонина, более высокие — и обратный захват норадреналина. Зависящее от дозы действие этого лекарственного средства поддерживает гипотезу о том, что уменьшающий боль эффект зависит в большей степени от активации нисходящих норадренергических систем. Наблюдалось относительно низкое количество побочных эффектов, среди которых ведущими были сонливость и тошнота, и только у очень малого количества пациентов наблюдались сердечные аритмии [62]. При сравнении эффективности, безопасности и толерантности венлафакси- на и имипрамина было зарегистрировано значительное уменьшение интенсивности боли (по сравнению с плацебо) в течение 4-недельного периода увеличения доз данных препаратов, причем различий в частоте возникновения побочных эффектов обнаружено не было. В группе больных, принимавших венлафаксин, чаще наблюдалась общая слабость, в то время как ксеростомия и потоотделение были ведущими симптомами у пациентов, лечившихся имипрамином [67]. Таким образом, венлафаксин — эффективное, безопасное, хорошо переносимое, лекарственное средство при лечении ДПН. Наступление противоболевого эффекта отмечается уже на 2-й неделе терапии [47]. В трех мультицентровых рандомизированных двойных слепых исследованиях [39, 59, 83] длительностью 12—13 нед показана эффективность применения дулоксе- тина в дозе от 60 до 120 мг/сут у больных с ДПН; обнаружено 50% снижение интенсивности боли при лечении дулоксетином (вне зависимости от применяемой дозы) у 41% больных по сравнению с 24% пациентов, принимавших плацебо. При этом NNT составил 5,1 (3,9—7,3). Побочные эффекты в виде умеренной тошноты, сонливости, запоров, сухости во рту встречались достоверно чаще при использовании дулоксектина (15%) по сравнению с плацебо (8%). Побочные эффекты усиливались при увеличении дозы дулоксетина. Также показана эффективность и безопасность применения дулоксетина при длительной (52 нед) терапии ДПН [81, 84].
Для лечения НБ широко применяются антиэпилептические препараты: карбамазепин, окскарбазепин, фе- нитоин, топирамат, вальпроаты, зомизамид [45]. В недавнем двойном слепом 16-недельном исследовании показана эффективность применения окскарбазепина в дозе 300—1800 мг/сут (NNT 5,9 (3,2—42,2)) при лечении болевой ДПН [29]. При лечении болевой формы ДПН показана также высокая эффективность и безопасность ламо- триджина [48]. При лечении ламотриджином больных СД с болевой формой нейропатии NNT составило 4,0 (2,1— 42) [32]. В одном рандомизированном двойном слепом исследовании, включавшем 53 больных диабетом, был обнаружен сравнимый эффект при лечении болевой ДПН ламотриджином и амитриптилином при меньшем количестве побочных эффектов у ламотриджина [46]. Также показано, что топирамат является таким же эффективным препаратом, как и другие средства, используемые для лечения болевой ДПН, хотя его действие наступает медленнее, чем у прегабалина [58, 72].
Среди антиконвульсантов, применяемых при лечении болевой ДПН, наиболее эффективными являются га- бапентин (нейронтин) в дозе от 1200 до 3600 мг/сут и пре- габалин (лирика) в дозе от 150 до 600 мг/сут [16, 18, 34, 61, 65, 73]. В 8-недельном мультицентровом исследовании, включавшем 165 больных диабетом с болевой нейропати- ей, у 60% пациентов, принимавших габапентин в дозе 3600 мг/сут, наблюдалось умеренное уменьшение интенсивности боли по сравнению с 33% больных, принимавших плацебо. Самыми частыми (23% больных) побочными эффектами были головокружение и сонливость. Об эффективности и безопасности прегабалина сообщалось в обобщающем анализе 11 исследований длительностью от 5 до 13 нед [35], включавших в себя 1510 больных с болевой формой ДПН. Уменьшение боли > 50% наблюдалось у 47% больных, принимавших прегабалин в дозе 600 мг/сут, у 39% — по 300 мг/сут, у 27% — по 150 мг/сут и у 22% принимавших плацебо. NNT для различных доз прегабалина составило 4,0, 5,9 и 12,0 соответственно. Самыми частыми побочными эффектами являлись головокружение (22%), сонливость (12,1%), периферический отек (10%), головная боль (7,2%), увеличение массы тела (5,4%). Механизм действия габапентина, по-видимому, основан на способности связываться с а26-субъединицами потенциалзависимых кальциевых каналов. Это приводит к торможению притока ионов Са2+ к нервным окончаниям и, следовательно, снижает выброс глутамата и субстанции Р из пресинаптических терминалей, что сопровождается снижением возбудимости ноцицептивных нейронов в спинном мозге (десенситизация). Препарат также воздействует на NMDA-рецепторы, снижает активность натриевых каналов, а также увеличивает синтез ГАМК. Га- бапентин является достаточно эффективным препаратом при болевых формах ДПН (NNT — 3,7), в то же время характеризуясь относительно невысокой частотой и выраженностью побочных эффектов в виде седации, головокружения, слабости [85, 86]. Действие прегабалина по своему механизму близко к действию габапентина [70], однако прегабалин имеет линейную фармакокинетику, что обеспечивает предсказуемость изменений концентрации препарата в плазме крови при изменении дозы [41]. Прегабалин быстрее всасывается в кровь и обладает более высокой (90%) биодоступностью по сравнению с габа- пентином (33—66%). Вследствие этого препарат эффективен в меньших дозах и обладает меньшей частотой и выраженностью побочных эффектов, особенно седации. Однако его эффективность несколько ниже — NNT составляет 4,2 [61].
A. O'Connor и соавт. [54] провели сравнительную оценку эффективности и стоимости лечения болевой ДПН дезипрамином (100 мг/сут), габапентином (2400 мг/ сут), прегабалином (300 мг/сут) и дулоксетином (60 мг/ сут). Результаты анализа показали, что лечение дезипрамином и дулоксетином было более эффективным и менее дорогим по сравнению с габапентином и прегабалином. В отличие от ТЦА и некоторых антиконвульсантов прием дулоксетина не вызывает увеличение массы тела.
Использование опиоидов для лечения болевых синдромов возможно только при отсутствии эффекта от других препаратов. Среди опиоидов наиболее эффективными при лечении болевой ДПН оказались оксикодон в дозе 37—60 мг/сут (NNT 2,6 (1,9—4,1)) [38, 82] и трамадол (препарат, обладающий низкой аффинностью к опиоидным ^-рецепторам и одновременно являющийся ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина) в дозе 200—400 мг/сут (NNT 3,4 (2,3—6,4)) [42, 66]. Препараты этого класса являются болеутоляющими, но вызывают в организме чрезвычайно выраженные и опасные побочные эффекты. Поэтому они не нашли широкого применения в лечении болевой формы ДПН.
Антагонист NMDA-рецепторов мемантин оказался неэффективным при лечении ДПН [63], в то время как слабый антагонист NMDA-рецепторов декстрометорфан показал эффективность в двух небольших исследованиях [53, 63]. В одном небольшом рандомизированном плацебо- контролируемом исследовании сообщается об эффективности леводопы при лечении больных с ДПН [33].
Оральный аналог лидокаина антиаритмический препарат мексилетин, несмотря на доказанную эффективность, используется очень ограниченно, в качестве препарата последней линии из-за риска нарушения ритма, развития агранулоцитоза и потенциальной гепатотоксично- сти [55]. К местным анестетикам, применяемым при лечении нейропатической боли относятся кремы, гели и пластыри (версатис) с 5% содержанием лидокаина или пре-параты на основе экстрактов жгучего перца (капсаицин). В ряде исследований применение этих препаратов было эффективным для лечения болевой формы ДПН [7, 10].
В заключение этого раздела заметим, что амитрипти- лин и нортриптилин рекомендованы для лечения болевой ДПН как препараты первого выбора в Великобритании. Амитриптилин является привилегированным средством Американской диабетической ассоциации, несмотря на его выраженные побочные эффекты [22]. Тем не менее ни одно лекарственное средство нельзя рассматривать в качестве единственного препарата первой линии для лечения болевой ДПН [24]. Нередки ситуации, когда применение любого из перечисленных выше средств оказывается недостаточно эффективным и возникает потребность в комбинации препаратов.
Нефармакологические методы лечения. Физические методы лечения ДПН включают гипербарическую окси- генацию (1,2—2 атм), фото-, магнитотерапию, электрофорез, диадинамические токи, электростимуляцию паре- тичных мышц, чрескожную электронейростимуляцию, иглорефлексотерапию. Противопоказанием к их применению является тяжелое состояние больного, обусловленное соматической патологией, и/или тяжелая декомпенсация метаболизма. Показана высокая эффективность 3-дневной высокочастотной стимуляции мышц при лечении ДПН [60]. Частотно-модулированная электромагнитная стимуляция нерва (курс 10 процедур в течение 3 нед) приводила к значительному уменьшению боли по сравнению с плацебо-стимуляцией [21]. Уменьшение выраженности нейропатических симптомов было зарегистрировано у больных диабетом после курса монохроматического инфракрасного облучения [56]. Показана высокая эффективность электростимуляции спинного мозга, используемой для лечения болевой формы ДПН [25]. Как правило, имплантацию стимуляторов производят у пациентов с рефрактерными к фармакотерапии болевыми синдромами.
Таким образом, различная эффективность применяемых медикаментозных и немедикаментозных средств позволяет сделать заключение о необходимости индивидуального подхода и обязательной патогенетической направленности лечения ДПН, при разработке которого важно учитывать все известные патогенетические механизмы клинических проявлений заболевания. При лечении болевых форм ДПН только комплексный подход (сочетание патогенетической и симптоматической терапии) может дать максимальный клинический эффект и улучшить качество жизни пациентов.
Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 523 | Нарушение авторских прав
|