Противосудорожные средства.
Противоэпилептические средства.
Эпилепсия – хроническое заболевание, характеризующееся появлением припадков, обусловленных патологическим возбуждением церебральных нейронов.
Типы судорог при эпилепсии
| Препараты
| Парциальные судороги
Психомоторные припадки
| Карбамазепин, дифенин, натрия вальпроат, фенобарбитал, гексамедин, клоназепам, хлоракон, ламотриджин.
| Генерализованные судороги
Большие судорожные припадки (grand mal); тонико-клонические судороги
| Карбамазепин, дифенин, натрия вальпроат, фенобарбитал, гексамедин, ламотриджин.
| Эпилептический статус
| Диазепам, лоразепам, клоназепам, фенобарбитал-натрий, дифенин-натрий, средства для наркоза.
| Малые приступы эпилепсии (petit mal)
| Этосуксемид, клоназепам, натрия-вальпроат, ламотриджин, триметин.
| Миоклонус – эпилепсии
| Натрия-вальпроат, клоназепам.
|
Механизм действия противоэпилептических средств в основном связан либо с усилением ГАМК - зависимого торможения в ЦНС, либо с уменьшением проницаемости мембран нейронов для Na, либо с угнетением входящего тока Ca в таламических нейронах, что препятствует генерализации потенциала действия.
Дифенин (фенитоин) способен предупреждать высокочастотную активность эпилептического очага. Предположительно, дифенин связывается с неактивными (закрытыми) Nа - каналами, стабилизируя их в неактивном состоянии, и не позволяя им выйти из состояния покоя, чтобы они могли вновь открыться. Повторная высокочастотная деполяризация мембран увеличивает пропорцию неактивных Na+- каналов, а т.к. этот подтип Na+- каналов блокируется дифенином, то ток Na+ прогрессивно уменьшается дотех пор, пока станет недостижим, чтобы вызвать потенциал действия. Дифенин не влияет на нейрональную передачу нормальной частоты, потому что пропорция неактивных Na+- каналов значительно меньше, чем при эпилепсии.
Карбамазепин, ламотриджин, вальпроат - влияют на Na+- каналы нейронов, подобно дифенину.
Вальпроаты усиливают одновременно центральное ГАМК-ергическое торможение, активируя глутамат декарбоксилазу (ГДК) и /или ингибируя ГАМК-трансферазу (ГАМК-Т), увеличивая содержание ГАМК в тканях мозга и усиливая ее синаптическое высвобождение.
Бензодиазепины (клоназепам) и фенобарбитал может также уменьшать активность глутамина в возбуждающих синапсах.
Приступы абсанс - эпилепсии (малые судороги) сопровождаются осцилаторной нейрональной активностью между таламусом и корой головного мозга. Эти осцилляции связаны с увеличением проницаемости Ca-каналов-Т-типа в нейронах таламуса, что приводит к снижению порога потенциала действия и способствует возбуждению нервных клеток.
Этосуксемид и вальпроаты, применяемые при абсансах, уменьшают ток Са и ликвидируют таламокортикальные осцилляции, которые вызывают приступы эпилепсии. При эпилепсии предпочтительнее монотерапил. Препаратами первого ряда являются карбамазепин и вальпроаты, т.к. у них мало побочных эффектов и они не нарушают познавательную и поведенческую функции.
Дифенин, фенобарбитал, карбамазепин вызывают индукцию микросомальных ферментов печени.
Карбамазепин метаболизируется в печени до карбамазепин-эпоксида, обладающего противосудорожной активностью и выраженной нейротоксичностью. Побочные эффекты: тошнота, головная боль, сонливость, диплопия, атаксия, иногда изиосинкразия в виде агранулоцитоза.
Дифенин может вызвать головную боль, тремор, тошноту, головокружение, при длительном применении гипертрофия десен, гирсутизм.
Фенобарбитал - обладает выраженным седативным эффектом, К нему может развиться толерантность, а при внезапной отмене - эпилептический статус. Побочные эффекты включают церебральные симптомы (вялость, сонливость, атаксию, нистагм, развитие у детей гиперкинезии),
Гексамедин (примион) метаболизируется в активные метаболиты, одним из них является фенобарбитал.
Вигабатрин, габапентин, ламотриджин прибавляют к основной терапии при недостаточной эффективности противоэпилептических средств. Ламотриджин может использоваться для монотерапии эпилепсии. По противоэпилептической активности сходен с дифенином, но менее токсичен. Единственным эффективным средством при малых эпилептических припадках и миоклонических судорогах является этосуксемид.
Вальпроаты - обладают широким спектром противоэпилептического действия и слабым седативным эффектом. Побочные явления: тошнота, повышение веса тела, выпадение волос, нарушение свертываемости крови; изиосинкразия, при которой развивается токсическое поражение печени,
Клоназепам - обладает выраженным седативным действием. При продолжительном применении к нему развивается толерантность.
Новые противоэпилептические средства
Вигабатрин (Сабрил)
Селективный, необратимый ингибитор ГАМК-трансаминазы, значительно увеличивает содержание ГАМК в головном мозге. Эффективность зависит от скорости ресинтеза ГАМК-трансаминазы.
Габапентин (нейронтин)
Молекула ГАМК, ковалентно связанная с липофильным циклогексановым кольцом. Стимулирует высвобождение ГАМК из пресинаптических окончаний ЦНС. Уменьшает поступление кальция в пресинаптические окончания с последующим снижением выделения возбуждающих нейромедиторов.
Ламотриджин (ламиктал)
Блокирует натриевые каналы нейронов, тормозит выделение глутаминовой кислоты и устраняет ее нейротоксические эффекты.
Топирамат (топамакс)
Блокирует натриевые и потенциалозависимые кальциевые каналы нейронов, препятствует развитию потенциала действия в эпилептогенном очаге. Усиливает ГАМК-ергическое торможение, опосредованное ГАМК-рецепторами, проявляет антагонизм с каинатными рецепторами глутаминовой кислоты.
Леветирацетам (кеппра)
Блокирует калиевые и кальциевые каналы нейронов эпилептогенного очага, не влияет на нейроны с нормальной возбудимостью.
Препараты применяемые при паркинсонизме.
Паркинсонизм - заболевание, связанное с поражением базальных ганглиев и характеризующееся скованностью движений, ригидностью и тремором.
Основной патологией при паркинсонизме являются интенсивные дегенеративные изменения на уровне дофаминергического нигростриатного тракта. Ведущую роль играет дисбаланс между дофаминергической и глутаматергической системами головного мозга, при этом снижается содержание дофамина и превалирует стимулирующее влияние глутаматерги-ческих нейронов. При недостатке дофамина преобладают стимулирующие холинергические влияния.
Классификация противопаркинсонических средств.
I. Вещества активирующие дофаминергические влияния.
1.Предшественник дофамина (леводопа, леводопа + карбидопа - синемет; наком; леводопа с бенсеразином - мадолар)
2. Средства, стимулирующие дофаминергиновые рецепторы (бромкриптин, лизурит, апоморфин)
3. Ингибиторы моноаминоксидазы (селегилин)
II. Вещества, угнетающие глутаматергические влияния (мидантан)
III. Вещества, угнетающие холинергические влияния: циклодол, тропацин, бензотропина мезилат (когентин).
Дофаминергические средства
Механизм.
Леводопа - предшественник дофамина. Проникает через гематоэнцефалический барьер в головной мозг, где превращается в дофамин.
Побочные эффекты в основном связаны с активацией дофаминовых рецепторов различной локализации. Вследствие возбуждения хеморенепторов триггерной зоны возникают тошнота и рвота. Эти эффекты могут быть ослаблены домперидоном (антагонист дофаминовых рецепторов). Нарушение психики (галлюцинации, психозы и др.) вызваны активацией дофаминовых рецепторов мезолимбическнх и
мезокортикальных путей. Дискинезии, что связано либо с передозировкой леводопы, либо с изменением режима введения.
Проблемы длительного лечения.
После 5 лет лечения у 50% больных не остается шансов на улучшение состояния. У некоторых больных снова появляются акинезии. Для устранения или уменьшения побочных эффектов используют ингибиторы периферической ДОФА-декарбоксилазы, ингибиторы КОМТ-толкапон, При тошноте и рвоте - домперидол (блокатор дофаминовых рецепторов). При психозах – клозапнн (блокатор Д1- и – Д2- рецепторов).
Агонисты дофаминовых рецепторов
Бромкриптин (парлодел) – агонист Д2-рецепторов. Его часто сочетают с леводопой. Побочные эффекты также как, у леводопы, но более серьезные и частые. Его применяют при гиперпролактинемии, т.к. он тормозит высвобождение пролактина из гипофиза. Используют его и при акромегалии, т.к. он угнетает выделение соматотропного гормона. Это связано с тем, что у больных акромегалией имеются дофаминовые рецепторы, которых нет в норме.
Лизурид – агонист Д2 - рецепторов. При его применении ярче проявляются побочные эффекты, связанные с нарушением психики.
Апоморфин - стимулирует Д1 и Д2 - дофаминовые рецепторы. Применяют при запущенном паркинсонизме.
Средства, усиливающие высвобождение дофамина в синаптическую щель.
Мидантан (амантазин) обладает М-холиноблокирующей активностью и, вероятно, увеличивает высвобождение дофамина в синаптическую щель. К нему быстро развивается толерантность.
Ингибиторы МАО-В
Депренил (селегилин) угнетает МАО-В в тканях мозга. Этот фермент избирательно разрушает дофамин, не действуя на норадреналин и серотонин. Депренил уменьшает разрушение дофамина в головном мозге и потенцирует действие леводопы, что позволяет уменьшить дозу леводопы на 1/3.
Антихолинергические средства
М-холиноблокаторы оказывают умеренное противопаркинсоническое действие в начальной стадии заболевания, но слабо действуют на акинезию. Побочные явления данной группы - сухость во рту, задержка мочи, запоры. Они могут вызвать нарушение памяти, спутанность сознания со зрительными галлюцинациями, особенно у престарелых и у большинства с деменцией.
Дата добавления: 2015-10-11 | Просмотры: 476 | Нарушение авторских прав
|