АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Патогенез протеинурии.

Хотя за последние десятилетия в изучении протеинурии достигнуты значительные успехи, однако до конца механизм ее происхождения не выяснен.

Считают, что в патогенезе протеинурии могут иметь значение такие факторы, как повышение проницаемости клубочкового фильтра, снижение канальцевой реабсорбции, секреция белка клетками патологически измененного эпителия канальцев, выделение белка вследствие тубулорексиса (распад клеток канальцевого эпителия) и из воспалительного экссудата мочевых путей, нарушение почечного лимфообращения и даже отсутствие так называемого (гипотетического) антипротеинурического фактора. Однако первостепенную роль играют первые два фактора - повышение проницаемости клубочковых капилляров для белков плазмы крови и снижение реабсорбционной способности эпителия проксимальных отделов канальцев к профильтровавшемуся в клубочках белку. Их участие в происхождении протеинурии сейчас ни у кого не вызывает сомнения. Другим факторам отводится второстепенная роль, участие их в происхождении протеинурии, особенно массивной, незначительно и не всеми признается, хотя и полностью не исключается.

В подтверждение ведущей роли повышения проницаемости гломерулярного фильтра почек в генезе протеинурии приводятся следующие доказательства: наличие изменений ультраструктуры всех трех слоев стенки клубочковых капилляров, главным образом базальной мембраны и клеток эпителия (подоцитов); зависимость клиренса белков плазмы от их молекулярной массы; идентичность белковых фракций мочи соответствующим фракциям сыворотки крови. Исследования, проведенные при помощи прижизненной пункционной биопсии почки с электронной микроскопией пунктата, позволили выявить структурные нарушения базальной мембраны с увеличением количества и диаметра пор в ней, изменения в подоцитах с исчезновением их подошвенных отростков, а также явления набухания, вакуолизации и некробиоза клеток эндотелия.

О клубочковом происхождении белка, выделяемого с мочой, свидетельствует идентичность соответствующих белковых фракций мочи и сыворотки крови. Белок мочи состоит из отдельных фракций сывороточного белка, профильтровавшегося в клубочках и не реабсорбировавшегося в канальцах. Полагают, что с мочой выводятся прежде всего низкомолекулярные белки, а крупномолекулярные экскретируются через почки после предварительного расщепления под воздействием ферментативных и других процессов, протекающих при фильтрации и реабсорбции. Поэтому в моче постоянно обнаруживаются альбумины, которые составляют до 70 % и более всего белка мочи; процентный же состав глобулиыовых фракций намного меньше и более вариабелен. Неодинаковый состав уропротеинов при различных заболеваниях почек связывают с разной степенью повреждения клубочкового фильтра и как следствие этого с разной степенью проницаемости клубочковых капилляров. На способности поврежденного клубочкового фильтра пропускать молекулы белка в зависимости от их молекулярной массы основано и представление о селективности протеинурии.

С помощью электронной микроскопии и других современных методов исследования получены новые сведения, значительно расширившие представления о механизме фильтрации белковых молекул через стенку клубочковых капилляров, и выявлены ранее неизвестные факторы, которые участвуют в этом сложном биологическом процессе. Установлено, что фильтрация белковых молекул плазмы крови через стенку клубочковых капилляров зависит не только от размеров этих молекул и пор в базальной мембране клубочков, но и от их электрического заряда, формы молекул и состояния так называемой щелевидной диафрагмы подоцитов. Щелевидной диафрагме отводится важнейшая после базальной мембраны роль в процессе фильтрации белковых молекул (Ю. В. Наточин, 1983). При заболеваниях почек, сопровождающихся протеинурией, наблюдаются нарушения структуры как самих подоцитов, так и щелевидной диафрагмы.

Одним из препятствий на пути белковых молекул из просвета клубочкового капилляра в полость капсулы Шумлянского-Боумена служит электрический заряд стенки клубочковых капилляров. Он сдерживает проникновение в ультрафильтрат молекул, которые имеют одноименный со стенкой клубочкового капилляра электрический заряд. Установлено, что стенка клубочковых капилляров, их базальная мембрана, а также гликокаликсная оболочка подоцитов содержат отрицательный электрический заряд. Белковые молекулы плазмы крови при нормальном значении рН также имеют отрицательный электрический заряд. Поэтому стенка клубочковых капилляров препятствует прохождению через нее белков с одноименным электрическим зарядом, отталкивает их от себя. В результате белки плазмы крови могут достигать только внутренней поверхности базальной мембраны. Если же некоторые молекулы белка и проникают через базальную мембрану, то на пути их встает щелевидная диафрагма.

Протеинурия может возникнуть вследствие появления очаговых дефектов в базальных мембранах, образования в них микроперфораций, разрушения гликокаликсной оболочки подоцитов и нарушения структуры щелевидной диафрагмы. В результате изменяется электрический заряд стенки клубочковых капилляров и белки проникают в полость капсулы клубочка.

Следовательно, одной из причин появления протеинурии может быть потеря или нарушение электрического заряда клубочкового фильтра. Значение этого фактора в механизме фильтрации белковых молекул подтверждено экспериментальными исследованиями с использованием нейтральных и заряженных молекул декстрана. Оказалось, что одинаковые по размеру (с радиусом, равным радиусу альбумина, - 3,6 нм), но с разным электрическим зарядом молекулы декстрана проходят через стенку почечного клубочка в разных количествах. Так, декстран в катионной форме (с положительным электрическим зарядом) фильтруется в большем количестве (42 %), чем молекулы нейтрального декстрана (11 %). В то же время прохождение через клубочковый фильтр анионов декстрана (отрицательно заряженные молекулы декстрансульфата) и молекул альбумина с отрицательным электрическим зарядом резко ограничено и они практически почти не фильтруются.

Однако некоторые исследователи, не отрицая важной роли нарушения проницаемости клубочкового фильтра, связывают появление протеинурии при заболеваниях почек с преимущественным нарушением структуры и функции канальцевого аппарата. Сторонники этой точки зрения приводят такие убедительные факты, как обнаружение дистрофических и атрофических изменений в клетках канальцевого эпителия, изменение активности ряда протеолитических ферментов в проксимальных отделах канальцев.

В настоящее время уже не подлежит сомнению, что канальцевая реабсорбция белка представляет собой очень сложный процесс, в котором участвуют протеолитические ферменты, расщепляющие резорбированный белок на более простые компоненты. Поэтому снижение функции канальцевых клеток, их ферментативной активности имеет существенное значение в генезе протеинурии. По мнению В. В. Серова (1970, 1983), протеинурия отражает не только повреждение клубочкового фильтра почки, но и истощение, блокаду ферментных систем проксимальных отделов канальцев, участвующих в реабсорбции белка. По мнению Я. Брода (1960), протеинурию можно рассматривать не как следствие нарушения функции клубочков, а как результат канальцевой недостаточности по реабсорбции белка.

Возможность только канальцевого механизма происхождения протеинурии подтверждается и так называемой тубулярной протеинурией. Последняя обнаруживается при патологических состояниях, сопровождающихся избирательным нарушением функции канальцев (синдром Фанкони, почечный ацидоз, отравление кадмием и др.), и характеризуется тем, что с мочой экскретируются преимущественно низкомолекулярные белки с молекулярной массой, равной 20-30 тыс. или 41-46 тыс. (Е. Butler, F. Flynn, 1958; О. Шюк, 1975 и др.).

Канальцевая реабсорбция белка во многом зависит и от функционального состояния лимфатической системы почек, которая рассматривается как второе звено почечной реабсорбции (В. В. Серов, 1968, 1983).

Таким образом, в генезе протеинурии при заболеваниях почек существенное значение принадлежит повышению проницаемости клубочкового фильтра для белков плазмы крови и снижению функции канальцевого аппарата по реабсорбции профильтровавшегося в клубочках белка. Правда, по мнению некоторых авторов, изменения в почечных канальцах носят вторичный характер, т. е. являются результатом усиленного поступления белка из ультрафильтрата и усиленной его реабсорбции эпителием канальцев. При протеинурии, особенно массивной, повышается не только проницаемость клубочкового фильтра для белков плазмы крови, но и активная реабсорбция их клетками эпителия проксимальных отделов канальцев, однако эта реабсорбция становится относительно недостаточной, что и приводит к появлению белка в моче.

Кроме того, полагают, что белок может попасть в мочу из интерстициального экссудата через поврежденную стенку канальца (при пиелонефрите, интерстициальном нефрите), а также из воспалительного экссудата слизистой оболочки мочевых путей. При этом к моче в незначительных количествах может примешиваться белок погибших клеток мочевого тракта и секрета открывающихся в мочевые пути протоков половых желез (у мужчин). По мнению М. С. Вовси (1960), при глубоких дистрофических процессах, происходящих в канальцевом эпителии, нельзя отрицать возможность появления протеинурии вследствие секреции белка поврежденными канальцевыми клетками. Однако в литературе нет убедительных данных в пользу этого механизма происхождения протеинурии.

Проведенное нами изучение некоторых звеньев патогенеза протеинурии позволило в известной мере углубить и расширить представления о роли отдельных факторов, участвующих в механизме происхождения этого важного синдрома диффузных воспалительных заболеваний почек. В частности, при помощи параллельного исследования белкового состава мочи методом электрофореза в крахмальном геле и гистоморфологической картины почечной ткани, полученной путем прижизненной пункционной биопсии, установлена взаимосвязь между степенью структурных изменений в клубочковом и канальцевом аппарате нефронов, с одной стороны, и качественными и количественными особенностями протеинурии - с другой. Оказалось, что наиболее выраженные протеинурия и глобулинурия свойственны пролиферативно-фибропластическому и в меньшей мере пролиферативно-мембранозному типу гломерулонефрита; при "минимальных изменениях" в почечной ткани и мембранозном типе нефрита протеинурия незначительна, а глобулинурия наблюдается редко и представлена в основном b-глобулинами. Следовательно, можно полагать, что наиболее тяжелые и глубокие нарушения почечной структуры, отмечающиеся при пролиферативно-фибропластическом и пролиферативно-мембранозном типах гломерулонефрита, и являются причиной сопутствующих этим типам гломерулонефрита наиболее выраженных протеинурии и глобулинурии. Напротив, при "минимальных изменениях" и мембранозном нефрите, когда нарушения структуры гломерулярного фильтра и тубулярного эпителия не столь значительны, выделение белка с мсочой уменьшается, а глобулинурия встречается реже. Наличие статистически достоверной связи между степенью структурных изменений в нефронах и качественными и количественными особенностями протеинурии, которые были выявлены в наших исследованиях, подтверждает существенное значение гистоморфологического состояния гломерулярного и тубулярного аппарата почек в генезе протеинурии, и в частности глобулинурии (А. С. Чиж, 1983).

Нарушение структуры различных отделов нефрона сопровождается снижением выполняемых ими функций. Поэтому, надо полагать, происхождение протеинурии, ее качественные и количественные особенности при важнейших диффузных воспалительных заболеваниях почек во многом зависят не только от структурных нарушений, но и от функционального состояния клубочкового и канальцевого аппарата почек. Нами изучена связь протеинурии и глобулинурии с величиной клубочковой фильтрации, отражающей в определенной мере гломерулярные функции, с показателями состояния канальцевых функций, участвующих в регуляции кислотно-щелочного равновесия (титрационная кислотность, экскреция аммония, суммарная экскреция водородных ионов и аммонийный коэффициент) и осмотического гомеостаза (способность к максимальному осмотическому концентрированию и выделению "осмотически свободной" воды). Установлена обратная связь между уровнем клубочковой фильтрации и канальцевых функций, с одной стороны, и между качественными и количественными особенностями протеинурии - с другой. И при гломерулонефрите, и при пиелонефрите по мере нарастания протеинурии и глобулинурии уровень клубочковой фильтрации и большинство показателей канальцевых функций снижаются. Так, у больных с глобулинурией обнаружено более глубокое и многостороннее понижение канальцевых функций и клубочковой фильтрации, чем при отсутствии глобулиновых фракций белка в моче. Эти данные свидетельствуют о важной роли функционального состояния нефронов в механизме происхождения протеинурии и глобулинурии.

В литературе имеются единичные сообщения о возможном участии гиалуронидазы ("фактор сосудистой проницаемости") в повышении проницаемости базальных мембран клубочковых капилляров, в состав которых входит гиалуроновая кислота. А как известно, фактор повышения клубочковой проницаемости играет ведущую роль в происхождении протеинурии.

Проведенные исследования гиалуронидазной активности сыворотки крови и результаты сопоставления их с показателями протеинурии свидетельствуют о наличии между ними отчетливой связи: высокая активность гиалуронидазы чаще сочетается с более выраженной протеинурией и, наоборот, незначительная концентрация белка в моче чаще наблюдается при нормальной или слегка повышенной гиалуронидазной активности. Это свидетельствует о возможном участии гиалуронидазного фактора в механизме происхождения протеинурии и глобулинурии.

Очевидно, повышение активности гиалуронидазы в сыворотке крови способствует усилению не только общей сосудистой проницаемости, но и проницаемости стенки клубочковых капилляров, увеличению количества и диаметра пор в базальной мембране в результате деполимеризации гиалуроновой кислоты, входящей в состав основного вещества базальной мембраны. Вследствие этого клубочковый фильтр, кроме мелкодисперсных фракций белка (альбумины), начинает пропускать и более крупные молекулы белков глобулиновых фракций, которые при функциональных, а тем более структурных нарушениях со стороны эпителия проксимальных отделов канальцев не реабсорбируются полностью и приводят к более или менее выраженной глобулинурии. В тех редких случаях, когда выраженная протеи-нурия сочетается с незначительным повышением уровня гиалуронидазы, можно полагать, что в генезе протеинурии существенное значение имеет не столько повышение проницаемости гломерулярного фильтра, сколько снижение рёабсорбционной способности эпителия проксимальных отделов канальцев к белку, профильтровавшемуся в полость клубочковой капсулы.

Наличие минимальной протеинурии при высоком уровне гиалуронидазной активности можно объяснить хорошо сохранившейся реабсорбционной способностью канальцевого эпителия, который в состоянии подвергнуть обратному всасыванию большую часть поступившего вследствие повышенной проницаемости гломерулярного фильтра в просвет канальцев сывороточного белка. Такое предположение основывается на данных исследований Л. А. Мозговой и Л. Р. Полянцевой (1971). Они установили, что у некоторых больных гломерулонефритом даже при выраженных, а иногда и грубых патологических изменениях в базальной мембране клубочковых капилляров протеинурия была незначительной либо вообще отсутствовала. Ни у одного из этих больных в эпителии проксимальных отделов канальцев не обнаружено патологических изменений (гиалиново-капельная, вакуольная дистрофия или некробиоз клеток), встречающихся обычно при выраженной протеинурии. Отмечена лишь легкая степень зернистой дистрофии. На наш взгляд, авторы справедливо полагают, что отсутствие или слабая выраженность протеинурии в подобных случаях объясняется хорошо сохранившейся функциональной способностью канальцевого эпителия к реабсорбции белка, фильтрующегося в измененных клубочках. Не исключено, что гиалуронидаза участвует каким-то образом и в процессе канальцевой реабсорбции белка, поскольку при нефритах обнаружено повышение активности этого фермента в моче (А. Г. Гинецинский с соавт., 1954, 1956, 1958, 1959).

Таким образом, патогенез протеинурии (и глобулинурии) при заболеваниях почек довольно сложен и не может быть сведен к влиянию какого-либо одного патогенетического фактора. Учитывая литературные данные и результаты собственных исследований, на наш взгляд, наиболее обоснована и приемлема следующая концепция патогенеза протеинурии при диффузных воспалительных заболеваниях почек. Основными патогенетическими факторами протеинурии являются нарушения структуры и функции гломерулярного и тубулярного аппарата почек, что выражается прежде всего повышением проницаемости клубочкового фильтра (базальной мембраны) для белков плазмы крови и снижением реабсорбционной способности эпителия проксимальных отделов канальцев к избыточно профильтровавшемуся белку. В механизме же повышения проницаемости базальной мембраны клубочков важная роль отводится и гиалуронидазному фактору. Участие других факторов в генезе протеинурии хотя и не исключается, но, по-видимому, их роль в этом сложном процессе незначительна.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 616 | Нарушение авторских прав