Принципы тканевой (локальной) гормональной регуляции несколько отличаются от общей схемы эндокринных процессов, предполагающей выделение в кровь или лимфу физиологически активных веществ, их перенос в различные отделы организма, узнавание соответствующим рецептором и развитие эффектор-ной реакции. Наряду с поступлением физиологически активного
вещества во внутреннюю среду организма (эндокринный принцип регуляции) возможны и альтернативные пути влияния гуморальных веществ. До возникновения сосудистых систем, обеспечивающих сравнительно быстрое передвижение тканевых жидкостей из одной части тела в другую, физиологически активные вещества, вырабатываемые клетками, оказывали сильные влияния главным образом на ближайшие клетки, осуществляя тем самым принцип «паракринной» регуляции. Эта, очевидно, эволю-ционно более древняя форма регуляторных взаимоотношений остается действующей и у высших животных, когда необходима локальная клеточная реакция.
Система тканевых гормонов, или система регулирующих факторов, обладает характерными для гормонов свойствами. В большинстве случаев тканевые гормоны имеют пептидную или полипептидную структуру и их взаимодействие с эффекторными клетками подчиняется принципам гормонорецепторного взаимодействия. Это в первую очередь относится к ростовым факторам (веществам пептидной и белковой природы), основная биологическая роль которых сводится к специфическому стимулированию синтеза ДНК и пролиферации клеток. Современные методы исследования позволили выделить, очистить, идентифицировать целый ряд ростовых факторов, что необходимо для расшифровки механизмов их действия. Интерес к ростовым факторам еще более возрос, когда оказалось, что некоторые из них непосредственно или через структуру рецепторов имеют ярко выраженную близость с белками — продуктами онкогенов.
Наиболее вызывают интерес и интенсивно изучаются эпидер-мальный фактор роста (ЭФР), фактор роста фибробластов (ФРФ), фактор роста, выделяемый тромбоцитами (ФРВТ), инсулиноподоб-ные ростовые факторы I и II (соматомедины), трансформирующие ростовые факторы типа альфа и бета (ТРФ), интерлейкины и фактор роста нервов (ФРН). По молекулярной массе и структуре ростовые факторы представляют гетерогенную группу. Некоторые из них (ЭФР, ТФР, инсулиноподобные ростовые факторы) являются одноцепочечными полипептидами с молекулярной массой 6000...7000. Другие ростовые факторы (ФРВТ и ТФР) —двухцепо-чечные белки (гликопротеины) с молекулярной массой порядка 30000. Некоторые ростовые факторы очень специализированы: например, мишенью действия интерлейкина-2 являются только Т-лимфоциты. ЭФР, ФРФ, ФРВТ имеют широкий спектр клеток-мишеней, среди которых главным образом представлены различные клеточные популяции (клетки эпидермиса, секреторного эпителия, сосудов и т. д.), способные к самообновлению. В результате специфического взаимодействия ростового фактора и клеточного рецептора активируется комплекс клеточных реакций, наиболее важные из которых обусловливаются активацией экспрессии определенных генов — регуляторов пролиферации, обеспечивающих
прохождение клеткой клеточного цикла (от деления до деления или от состояния покоя до деления).
Естественно, что таких генов должно быть немного и только ростовые факторы могут воздействовать на них. В противном случае рост ткани и пролиферация клеток могут стать неуправляемыми. В этой связи особое значение приобретают процессы передачи сигнала с мембранного рецептора, специфически связывающего ростовой фактор, к клеточному ядру. Структура мембранного рецептора представляет собой гликопротеин, состоящий из 1186 аминокислот, соединенных с углеводами. Пространственная организация полипептидной цепи предполагает наличие двухлопастной структуры внешней части рецептора, образующего своеобразную «клешню» для захвата лиганда ростового фактора. Дальнейшая судьба комплекса фактор + рецептор включает рецептор-опосредованный эндоцитоз, рассмотренный нами в начале главы, последовательное перемещение его внутри клетки: этот комплекс разделяется на низкомолекулярные составляющие и включается митогенный эффект на уровне клеточного ядра. Таким образом, регуляция пролиферативных процессов связана со сложной системой передачи регулятор-ных влияний, призванной исключить ошибки считывания, также как это происходит с эффектами таких гормонов, как инсулин, пролактин и СТГ.
В лизосомах происходит деградация ростового фактора до низкомолекулярных продуктов, которые способны воспроизводить внутриядерные эффекты, обеспечивающие переход клетки от состояния покоя к пролиферации. Факторы, регулирующие этот переход, разделяются на два типа: индукторы, создающие компетентность клеток к синтезу ДНК, и промоторы, поддерживающие это состояние и переводящие его на «рельсы» синтеза ДНК. Наиболее сильным индуктором оказался фактор роста, выделяемый тромбоцитами. К промоторам — факторам прогрессии относятся инсулин и инсулиноподобные факторы роста (соматомедины) и эпидермальный фактор роста. Реализация внутриядерных эффектов ростовых факторов опосредуется через синтез новых белков клетками, что является решающим звеном в подготовке к входу клетки в фазу синтеза ДНК. Существование промотор-специфичных транскрипционных факторов белковой природы, узнающих определенные последовательности нуклеотидов и обеспечивающих считывание определенных генов, позволяет предполагать, что и экспрессия генов под действием ростовых факторов проходит по сходному механизму.
Во многих тканях образуются биологически активные вещества гормональной природы, которые призваны влиять прежде всего на свое клеточное окружение. Но их влияние оказывается значимым и для других органов и систем: целая группа гормонов полипептидной природы образуется в пищеварительном
тракте (гастрин, секретин, холецистокинин-панкреозин, ВИП и др.) или в почке (ренин, медуллин, эритропоэтин) и оказывает свое влияние на другие органы. Особенности функционирования этих эндокринных систем рассмотрены в соответствующих разделах учебника.
К системе тканевых биологически активных веществ относятся простагландины — производные ненасыщенных жирных кислот полиенового ряда. Эти соединения, присутствующие во всех органах и тканях, впервые были выделены из предстательной железы и спермы человека и животных. На основании химической структуры простагландины делят на четыре группы: PgA, PgB, PgE, PgF. Некоторые простагландины синтезируются из свободной арахидоновой кислоты, высвобождающейся из фосфолипидов под воздействием фосфолипазы, затем фермент циклооксигеназа превращает арахидоновую кислоту в циклические эндоперекиси, которые превращаются в целый ряд простагландинов серии Е (PgE2), простациклин (Pg^)-Простагландины могут быть производными других ненасыщенных жирных кислот (например, простановой) и отличаться по своей химической структуре.
Основное место локализации простагландинов с клеточной или митохондриальными мембранами и их внутриклеточные эффекты тесно связаны с изменением уровня внутриклеточных медиаторов цАМФ и цГМФ за счет преимущественного влияния либо на аденилатциклазу, либо гуанилатциклазу. В результате складывающегося в клетке спектра простагландинов они могут оказывать разностороннее, а иногда и противоположное действие: могут и сужать, и расширять кровеносные сосуды, вызывать расслабление или спазм бронхов. Продукция простагландинов необходима для поддержания сократительной активности гладкой мускулатуры кишечника. Высокая чувствительность миомет-рия к некоторым простагландинам отмечена даже в период беременности, когда ответ на другие стимулирующие вещества значительно снижен. Благодаря влиянию простагландинов в конце полового цикла желтое тело подвергается инволюции и у самки начинается новый половой цикл. За счет введения синтетических простагландинов и регуляции полового цикла можно добиться синхронизации течки и охоты у сельскохозяйственных животных, что имеет практическое значение для воспроизводства. У самцов простагландины повышают синтез лютропина и тестостерона, в связи с чем увеличиваются объем эякулята и содержание в нем спермиев; оказывают расширяющее действие на сосуды полового члена, что способствует полноценной эрекции, и вызывают сокращения гладкой мускулатуры семявыводящих путей. За счет высокого содержания простагландинов в семенной жидкости создаются благоприятные условия для передвижения спермиев в половых путях самки.
11!»1^!!!!11^^11!!^!1:!!:!!1!:1!!!!1Ш
12.11. ГОРМОНЫ И ПРОДУКТИВНОСТЬ ЖИВОТНЫХ
Регуляция физиологических процессов, роста и продуктивности сельскохозяйственных животных всегда осуществляется комплексно, в соответствии с возрастом животного и адекватно окружающей организм обстановке. При участии нервной системы гормоны оказывают коррегирующее влияние на развитие, дифферен-цировку и рост тканей и органов, стимулируют воспроизводительные функции, процессы метаболизма и продуктивность. Как уже упоминалось в предьщущих разделах, одни и те же гормоны могут оказывать свое влияние на различные физиологические процессы, а гормоны, продуцируемые в различных органах, могут выступать как синергисты или антагонисты. Особенности обмена веществ, обусловленные гормональным влиянием, во многом зависят от интенсивности их образования и выделения в кровь, продолжительности срока действия, скорости распада и состояния рецеп-торного аппарата клеток.
Железы внутренней секреции служат эфферентным звеном различных функциональных систем и их деятельность динамически изменяется в ходе приспособительных реакций организма, направленных на то, чтобы обеспечить большую эффективность функционирования организма. Следует учитывать, что гомеостаз, как постоянство условий внутренней среды, носит характер не статического, а динамического равновесия, активно поддерживаемого на оптимальном для данного функционального состояния уровне. В этом случае соотношение концентраций различных гормонов, их взаимовлияние определяют гормональный статус, складывающийся на определенный период, — оптимальные концентрации гормонов в крови животных.
Для роста молодняка наиболее важным является регулирующее действие СТГ. Под влиянием этого гормона существенно меняются метаболические процессы: в клетках улучшается использование азота, усиливается синтез белков и других веществ, стимулируется пролиферативная активность, активизируется образование компонентов скелета (соединительной ткани и костей), ускоряется расщепление депонированных жиров и гликогена для оптимизации энергетического обеспечения роста. Действие СТГ проходит в синергизме с другими гормонами: инсулин, влияя на углеводный обмен, регулирует образование гликогена в печени и мышцах и стимулирует превращение углеводов в жиры. В период активного роста организма выраженным анаболическим действием обладают тиреоидные гормоны, которые способны существенно менять основной обмен, дифференцировку и рост тканей. Анаболическое действие характерно и для андрогенов: они улучшают использование питательных веществ из корма, стимулируют синтез ДНК и белков в мышцах и других тканях, а также активизируют процессы метаболизма, ответственные за снабжение растущего организма
энергией. Эстрогены способствуют усвоению корма и усилению роста животных, активизируя генетический аппарат клеток, стимулируя образование РНК, клеточных белков и ферментов. Некоторым анаболическим действием обладает и прогестерон, повышающий эффективность использования корма, особенно у беременных животных.
При оценке гормонального статуса необходимо учитывать уровень гормонов, ответственных за катаболические процессы: из группы кортикостероидов особо значимы глюкокортикоиды, участвующие в регуляции обмена веществ, влияющие на рост и формирование тканей и органов. Принимая активное участие в приспособительных реакциях организма при действии стрессовых факторов, они обеспечивают большую функциональную подвижность, в результате этого животные растут и развиваются интенсивнее.
Процесс лактации, как важнейший аспект продуктивности, комплексно регулируется нервной и эндокринной системами. В частности, на ход подготовки молочной железы к лактации существенно сказывается воздействие гормонов половых желез. Эстрогены стимулируют пролиферативные процессы и образование протоков, а прогестерон ответствен за развитие паренхимы и дифференцировку секреторных клеток. Сочетанное влияние эстрогенов и регулирующих факторов гипоталамуса — гонадолиберина и тиро-либерина усиливает синтез и поступление в кровь аденогипофизар-ных гормонов пролактина и СТГ, синергически стимулирующих лактацию. Пролактин усиливает пролиферативные процессы в развивающемся органе, а при наступлении лактации — секрецию альвеолярного эпителия. Соматотропин способствует развитию молочной железы, а в период лактации обеспечивает повышение содержания жира и лактозы в молоке. Инсулин — типичный анаболический гормон, стимулирует лактацию, влияя на углеводный, белковый и жировой обмены. Гормоны щитовидной железы — тироксин и трийодтиронин усиливают секрецию молока в результате активации ряда ферментов и интенсификации обмена нуклеиновых кислот, особенно способствуют использованию летучих жирных кислот и продукции молочного жира. Кортикотропин и глюкокортикоиды совместно с СТГ и пролактином обеспечивают необходимый запас аминокислот, что положительно сказывается на синтезе белков молока. Таким образом, для обеспечения высокого уровня лактации необходимо соответствующее комплексное воздействие вышеперечисленных гормонов и поддержание этого гормонального статуса на протяжении всей лактации.
Для достижения высокой шерстной продуктивности необходимо участие тироксина, инсулина и особенно СТГ, который стимулирует развитие волосяных фолликулов и образование волосяных волокон. Напротив, пролактин, а также гормоны коры и мозгового вещества надпочечника подавляют рост волос.
Таким образом, определение гормонального статуса оказывается крайне необходимым для оценки обмена веществ и продуктивности с учетом возраста, пола, породы, условий кормления и содержания животных. Это прежде всего следует учитывать для обеспечения наиболее эффективной селекционной деятельности. Наиболее перспективные в генетическом и продуктивном отношении животные обладают особым гормональным статусом, и в этом проявляется широкий диапазон биологических эффектов на молекулярном, клеточном, тканевом и системном уровнях. Новые перспективные методы определения беременности по уровню прогестерона в крови позволяют снизить яловость животных или избежать ошибочное повторное осеменение.
В арсенал ветеринарного врача входит большое количество гормональных препаратов как естественного происхождения, так и синтетических. Гормональные препараты могут быть задействованы при трансплантации эмбрионов — новом направлении, призванном увеличить темпы генетического улучшения молочного стада. При внедрении промышленных технологий в животноводстве возникает насущная необходимость управления половыми циклами у самок различных видов животных: синхронизация половых циклов позволяет планировать и в более сжатые сроки проводить искусственное осеменение при меньших затратах труда и средств, а из одновозрастного потомства легче формировать производственные группы. При использовании гормональных препаратов, влияющих на состояние репродуктивных органов, можно увеличивать число созревающих фолликулов и добиваться многоплодия.
Благодаря анаболическим свойствам половые гормоны все шире примененяют для стимуляции мясной продуктивности. Применение антитиреоидных препаратов, уменьшающих интенсивность окислительных процессов, оказалось выгодным для тех видов животных, у которых накопление жира в мышечной ткани повышает качество продукции. Ряд гормонов, в частности соматотропин с его широким спектром воздействия на метаболические процессы, способствуют повышению молочной продуктивности.
Следует учитывать, что некоторые растения вырабатывают биологически активные вещества, аналогичные гормонам животных, — фитогормоны, которые, поступая с кормом, могут действовать как эстрогены, антиэстрогены, антигонадотропины и анти-тиреоидные вещества. Переизбыток эстрогенов вызывает у самок сдвиг гормонального баланса, тормозит лактацию и нарушает функции воспроизводства. Антиэстрогены действуют сходно с прогестероном и за счет влияния на продукцию гонадотропных гормонов вызывают снижение плодовитости или рождение ослабленного потомства. Антигонадотропины растительного происхождения тормозят в основном синтез фолликулостимулирующего гормона, в связи с чем у самок нарушается течение половых циклов и прекращается овуляция, а у самцов подавляются функции
семенников. Антитиреоидные вещества вызывают гипофункцию щитовидной железы, и, как следствие, молодняк отстает в росте и развитии, а у взрослых животных возникают дисфункция яичников, аборты и задержание последа. В результате нарушения функции щитовидной железы телята могут рождаться с зобом и оказываться нежизнеспособными; у лактирующих животных антитиреоидные вещества поступают из корма в молоко.
При использовании в качестве корма растений, богатых фито-гормонами, необходимо учитывать их вид, содержание в различных растениях, допустимые дозы скармливания и возможные отрицательные последствия у животных после употребления в повышенных количествах. Следует учитывать, что у жвачных животных под действием микрофлоры рубца может происходить деметили-рование эстрогенов и образование более активных производных — гепистеина и даидзеина.
Нарушение правил применения гормональных препаратов, как, впрочем, и других лекарственных веществ у животных, может вызывать ятрогенные болезни. Они могут быть следствием передозировки, изменения технологии приготовления, неправильного введения препаратов, неучтенной индивидуальной повышенной чувствительности и непереносимости животными отдельных гормонов. Предупредить эти неприятные последствия можно, только тщательно соблюдая все ветеринарные требования, а перед массовой обработкой животных необходимо выборочно проверять индивидуальную чувствительность к препаратам.