АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Семейства генов

Примеры семейства генов. Под семейством генов мы понимаем группу функционально родственных генов, имеющих сходную структуру и общее происхождение. Ярким примером генного семейства являются две глобиновые области (а- и)3-глобиновые гены). Другое семейство генов включает, например, иммуноглобулиновые гены (разд. 7.4); гены рибосомной РНК (разд. 2.3.1.1); компоненты главного комплекса гистосовместимости (МНС) (разд. 3.5.5, см. также [307]). По-видимому, не существует общего правила в расположении семейств генов на хромосомах. Некоторые из них образуют кластеры, обнаруживая тесное сцепление (причем неравновесие по сцеплению может быть существенным, а может и отсутствовать). Семейство глобиновых генов формирует два кластера: Нbα на хромосоме 16 и Нbβ на хромосоме 11. Другие семейства генов, такие, например, как гены мышечных белков, рассеяны по многим различным хромосомам.

Гены актина и миозина. Биологическая функция мышц состоит в осуществлении механической работы путем сокращения. Проблема трансформации химической энергии в механическую была решена природой путем создания крайне длинных, многоядерных клеток, большая часть которых занята сократительными элементами - миофибриллами, расположенными параллельными пучками вдоль оси сокращения [120]. Механическая работа совершается благодаря взаимодействию двух видов белковых молекулмиозина и актина. Кроме мышечного сокращения актины участвуют во многих других клеточных функциях, таких, как поддержание структуры цитоскелета, движение клеток и митоз.

В настоящее время гены, детерминирующие оба типа белков-актины и миозины, подробно изучены. В одном из исследований были получены зонды кДНК для актиновых генов цыпленка и дрозофилы [344]. Их использовали для гибридизации с ядерной ДНК человека, полученной от одного индивида. ДНК была обработана рестриктазой, дающей относительно длинные фрагменты (разд. 2.3.2.2). В опытах блотинг-гибридизации было обнаружено не менее 20-30 полос. В геномной библиотеке удалось обнаружить по крайней мере 12 клонов, содержащих неперекрывающиеся рестрикционные фрагменты. Девять из них хорошо гибридизовались с мРНК актина человека, а остальные три, как оказалось, кодируют слегка отличающийся актин гладких мышц. Хотя генетический анализ сцепления не был проведен, авторы, основываясь на разных фактах, пришли к выводу, что у человека существует по крайней мере десять различных актиновых генов, тесное сцепление между которыми отсутствует и которые, возможно, локализованы в разных хромосомах. Например, каждый из исследованных клонов содержал уникальный набор фрагментов. Другие исследователи [388; 403] оценивают количество актиновых генов у человека в пределах 9-20. Актиновые гены оказались высокостабильными в эволюции. Кроме млекопитающих и дрозофилы они найдены также у дрожжей и слизневых грибов. Обнаружено, что а-актины мышц человека, кролика и крысы идентичны, хотя нетранслируемые районы гена оказались идентичными только частично. Дивергенция между ге-

2. Хромосомы человека 139

нами актина скелетных мышц и актина сердечной мышцы произошла, по-видимому, задолго до эволюционной дивергенции указанных видов млекопитающих [375]. Подобно актинам, миозины существуют у человека как множественные изоферменты. Эти изоферменты появляются в ходе индивидуального развития в определенном порядке [295]. Молекулярные исследования генома привели к выводу о наличии мультигенного семейства миозинов, которое состоит из многих (возможно, более десяти) генов, расположенных далеко друг от друга.

Новый принцип генетического анализа. Обнаружение мультигенных семейств мышечных белков дало в руки исследователей новый принцип генетического анализа. До недавнего времени анализ генов начинался с выявления генетической изменчивости. Ее можно констатировать на фенотипическом уровне, например благодаря наличию наследственной болезни, или на некотором промежуточном уровне-по отсутствию функционального белка, по электрофоретическим вариантам белка или по разным антигенным детерминантам на клеточной поверхности. Фенотипическую изменчивость затем связывали с соответствующим полиморфизмом на генном уровне. Генетические варианты часто служат экспериментальным инструментом для раскрытия основных механизмов действия гена. Однако для семейства актиновых или миозиновых генов неизвестны ни нормальные, ни патологические генетические варианты. Генетический анализ начинается с белка и генов как таковых безотносительно к межиндивидуальным различиям. Это стало возможным благодаря тому, что теперь в распоряжении исследователей имеется, если нужно, большое количество матричной РНК для этих белков. В настоящее время перед медицинскими генетиками стоит задача выявить наследственные заболевания, которые могут быть вызваны генетическими изменениями актиновых или миозиновых генов. Возможно, однако (хотя и вряд ли), что такие болезни просто не существуют - либо потому что любой генетический дефект актина или миозина летален, либо потому что экспрессия гена в мультигенном семействе настолько «эластична», что мутации в одном локусе компенсируются активностью других локусов, так что отсутствует основа для каких-либо фенотипических отклонений. Анализ результатов в картировании генома человека (разд. 3.4.2) показывает, что многие гены идентифицированы и локализованы, хотя изменчивость по ним у человека так и не обнаружена. К таким генам относятся гены гистонов, рРНК и гены чувствительности к бактериальным токсинам и вирусам. Анализ структуры и действия таких генов несомненно важен.

2.3.3.9. Полиморфизм сайтов рестрикции [548; 507; 505]

Генетическая изменчивость ДНК вне кодирующих генов. При классическом анализе (1978) Кан и Дози [115] обнаружили полиморфизм ДНК, тесно сцепленный с Р-глобиновым геном. Благодаря этому открытию стала возможной пренатальная диагностика серповидноклеточной анемии. Впоследствии было обнаружено много типов полиморфизма ДНК (см. разд. 6.1.3).

В публикациях по полиморфизму ДНК часто отсутствует такая важная информация, как количество обследованных индивидов. Вероятно, это обусловлено тем, что многие молекулярные биологи плохо разбираются в вопросах популяционной генетики человека. Часто авторы указывают фермент(ы), с помощью которого(ых) был открыт тот или иной полиморфизм, но не указывают те ферменты, по сайтам которых не выявлен полиморфизм. Такие данные однако необходимы для оценки как общего числа изученных сайтов, так и доли среди них полиморфных сайтов (раздел 6.1).

В чем польза изучения полиморфизма ДНК для генетики человека? Генетическая изменчивость молекул ДНК, и особенно нетранскрибируемых ее районов, по-видимому, явление намного более обычное, чем предполагалось на основе данных по белкам (разд. 6.1.2). Анализ полиморфизма ДНК проливает свет на историю популяции. Он важен также для понимания генетических механизмов эволюции, например для решения постоянно обсуждаемого вопроса о том, какая доля генетических различий между видами и между популяционными группами в пределах вида определяется естественным отбором, а какая-случай-

140 2. Хромосомы человека

Рис. 2.93.Разновидности гибридной кукурузы. (По Singleton, Elementary Genetics, Princeton etc.: Van Nostrand, 1962.)

ным дрейфом (разд. 7.2.3). Кроме того, анализ рестрикционного полиморфизма необходим для понимания молекулярных механизмов мутаций (разд. 5.1.4); важен он и для выяснения роли некодирующей ДНК в регуляции активности гена (разд. 4.7). По предварительным данным полиморфизм ДНК Х-хромосомы отмечается реже, чем для ДНК аутосом [328]. Это соответствует выводу Оно [156] о том, что Х-хромосома намного более консервативна в эволюции. Возможно, что функциональные ограничения, касающиеся структуры Х-хромосомы, приложимы не только к кодирующим генам, но и ко всему генетическому материалу этой хромосомы.

Данные о рестрикционном полиморфизме оказались очень важными и для картирования генома человека. Количество генов, которые уже локализованы в специфических районах хромосом человека на основе их тесного сцепления с полиморфными сайтами ДНК, быстро увеличивается. Такое стремительное развитие открывает возможности в отношении генетического консультирования и пренатальной диагностики (разд. 9.1, о других применениях см. разд. 6.1.3). Полное картирование генома человека, когда каждую вновь выявленную мутацию можно немедленно локализовать в определенном хромосомном сегменте на основании сцепления с известным полиморфным сайтом, в настоящее время является уже вполне реальной задачей (разд. 3.4).

Дата добавления: 2015-12-16 | Просмотры: 593 | Нарушение авторских прав