АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Медикаментозные средства в ангиологии

В настоящее время в лечении больных с заболеваниями сосудов консервативная терапия является одним из основных способов терапии.

Мы приводим характеристику основных медикаментозных препаратов, которые используют в решении этих задач. Нефракционированный гепарин (НФГ) или низкомолекулярные гепарины (клексан, фрагмин, фракипарин). При назначении НФГ дозу подбирают индивидуально, проводят регулярный лабораторный контроль за системой гемостаза и корригируют при необходимости дозу гепарина. Пути введения: непрерывная внутривенная инфузия, одномоментное внутривенное введение, подкожное введение.

Гепарин. Антикоагулянт прямого действия. Он влияет непосредственно на II, IX, X, XI, XII факторы свертывания. Блокирует биосинтез тромбина, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Угнетает активность тромбоцитов. Угнетает активность гиалуронидазы, в некоторой степени активирует фибринолитические свойства крови. Доза вводимого гепарина определяется по времени свертывания крови (в пределах 12-14 минут по Сухареву), или подбирают индивидуально на основании лабораторного определения активированного частично тромбопластинового времени (АЧТВ) и тромбинового времени (ТВ). Исследование проводится перед каждой инъекцией в первые сутки и ежедневно после достижения терапевтического эффекта гемостаза. Значение АЧТВ должно быть в 1,5 - 2 раза выше в сравнении с нормой.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) получают из стандартного гепарина методом деполимеризации в специальных условиях. НМГобладают хорошей биодоступностью, отсутствем действия на весь коагуляционный каскад (преимущественно на анти - Xа – фактор), имеют меньшую частоту геморрагических осложнений, не требуют большого количества инъекций на весь период лечения и постоянного лабораторного контроля.

Клексан. (Clexane). Эноксапарин натрий является низкомолкулярным препаратом гепарина (молекулярная масса около 4500 дальтон). В отличие от дрдругих НМГ более выражен эффект ингибирования протромбиназы. Характеризуется высокой активностью в отношении фактора Xа свертывания (тромбокиназы) и низкой активностью в отношении фактора IIа свертывания (тромбина). В дозах используемых для профилактики венозных тромбозов, практически не влияет на время кровотечения, время свертывания и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Не оказывает влияния на агрегацию тромбоцитов.

Фраксипарин. Активным веществом является надропарин кальций. Обладает выраженной активностью в отношении в отношении Xа – фактора и слабой – в отношении IIа – тромбина.

Из-за высокой вероятности ранних тромбозов желательно назначение непрямых антикоагулянтов. Назначают их за 3-4 дня до отмены гепаринов. Они снижают свертываемость крови в результате угнетения синтеза витамин-К-зависимых прокоагулянтов факторов II, VII, IC, C. В достаточной дозе антикоагулянты в связи со своим структурным сходством с витамином К занимают его место в ферментативной системе, участвующей в образовании витамин-К-зависимых прокоагулянтов, и нарушают тем самым их синтез.

Производные кумарина (варфарин, синкумар, аценокумарол). Начальная доза 12-18мг/сутки, поддерживающая 2-6 мг/сутки.

Начальная доза производных фенилиндандиона (фенилин) составляет 0,12-0,18 граммов (в 3 приема), во 2-ой день – 0,09-0,15 г, затем по 0,03-0,06 г в день в зависимости от содержания протромбина в крови. Традиционным маркером эффективного и безопасного уровня гипокоагуляции является протромбиновый индекс (от 45 до 65%).

С тромболитической целью с конца 50-х годов использовали фибринолизин. Это концентрат плазмина, естественного фермента крови, расщепляющего фибрин и фибриноген. Значительная часть фибринолизина очень быстро инактивируется циркулирующими в крови антиплазминами и для достижения лечебного эффекта требуется большая доза препарата, которая не всегда эффективна (нет лизиса тромба). В настоящее время используют активаторы эндогенного фибринолиза: препараты стрептокиназы (кабикиназа, стрептаза, целиаза), урокиназы (укидан, урокиназа), и тканевого активатора плазминогена (актилизе, альтеплаза).

Стрептокиназа – промежуточный каталитический продукт b-гемолитического стрептококка группы С. Способствует превращению плазминогена в плазмин. Он ферментативно воздействует на фибрин тромба, фибриноген плазмы, факторы V и VIII. Поскольку стрептокиназа обладает антигенными свойствами, в крови человека всегда обнаруживаются антитела к ней, обусловленные как правило ранее перенесенной стрептококковой инфекцией, поэтому введенная инициальная доза стрептокиназы сначала нейтрализеует антистрептокиназу, после чего образует комплекс с плазминогеном. Вызывает тяжелые пирогенные, аллергические реакции и плазминемию. Начальная доза препарата 250 000 – 300 000 Ед., вводится внутривенно в течение 15-30 минут. Поддерживающая доза 100 000 ЕД., в течение 1-5 суток.

Урокиназа. Фибринолитическая активность обусловлена его активизирующим действием на плазминоген. При введении в кровь, как и стрептаза, вызывает плазминемию, что является причиной кровотечений, но не бывает тяжелых аллергических реакций. Начальная доза 400 ЕД/кг массы тела в течение 15-20 минут, в дальнейшем 400 ЕД/кг в течение 8-24 часов.

Актилизе – рекомбинантный препарат, который активируется связываясь с фибрином, затем активирует переход плазминогена в плазмин. Он осуществляет свое действие непосредственно в тромботических массах. Отсутствуют тяжелые геморрагии. Терапевтический эффект достигается за короткий срок (от2 до 3 часов). Вводят внутривенно: в виде болюса 10мг в течение 1-2 минут. Затем 50 мг в течение первого часа, оставшиеся 40мг – в следующие 2 часа (по 20 мг в час).

Памба. (Pamba). Ингибитор фибринолиза. Относится к группе производных аминокапроновой кислоты, Оказывает гемостатическое действие при фибринолизе различного генеза путем конкурентного ингибирования различных киназ (плазменных, тканевых, стрептокиназы), активизирующих переход плазминогена в плазмин.

При нарушении других звеньев гемостаза используют дезагреганты (пентоксифиллин, курантил, аспирин) и неспецефические активаторы фибринолиза (ксантинола никотинат).

Они имеют сходный механизм действия, такие как:

- снижение адгезии и агрегации тромбоцитов;

- стимуляция синтеза простациклина эндотелиальными клетками;

- стабилизация мембраны форменных элементов крови;

- уменьшение ангиоспазма;

- улучшение микроциркуляции.

Курантил (дипиридамол) – ингибирует фосфодиэстеразу, увеличивая концентрацию цАМФ и ограничивая тем самым как первичную, так и вторичную агрегацию тромбоцитов. Доза 0,75 мг 3 раза в сутки внутривенно или в таблетках.

Ticlid (тиклопидин) – является производным тиенопиридина. Тиклид тормозит агрегацию и адгезию тромбоцитов, вызванные АДФ, а также коллагеном, тромбином и фактором активации тромбоцитов. Максимально увеличивает время кровотечения на 5-6 сутки после начала приема препарата. Препарат снижает оседание тромбоцитов на атеросклеротической бляшке, снижает уровень фибриногена и вязкость крови. Назначают по 250 мг 2 раза в сутки.

Тромбо АСС – антиагрегант. Понижает свертываемость крови вследствие уменьшения агрегации тромбоцитов за счет подавления синтеза в них тромбоксана А_2.

Использование таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, значмтельно снижает риск проявления ульцерогенного действия ацетилсалициловой кислоты.

Пентоксифиллин (трентал, трентал-400, агапурин) – угнетая фосфодиэстеразу, способствует накоплению цАМФ в форменных элементах крови, клетках гладкой мускулатуры сосудов. Тормозит агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, повышает их эластичность. Назначают по 800 –1200 мг в сутки (внутривенно или в таблетках).

Агапурин ретард. Производное ксантина. Оказывает вазодилятирующее действие, улучшает микроциркуляцию и оказывает ангиопротекторное действие. Улучшает реологические свойства крови.

Трентал 400. (Trental 400). Активное вещество препарата- пентоксифиллин – является производным метилксантина. Механизм действия связывают с угнетением фосфодиэстеразы и накоплением цАМФ в клетках гладкой мускулатуры сосудов, в форменных элементах крови, вдругих тканях и органах.

Пентоксифиллин тормозит агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, повышает их гибкость, снижает повышенную концентрацию фибриногена в плазме и снижает фибринолиз. Пентоксифиллин оказывает слабое миотропное сосудорасширяющее действие, несколько уменьшает общее периферическое сопротивление.

В случае применения препарата у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, предварительно должна быть достигнута фаза компенсации кровообращения.

Клопидогрель (плавикс) - селективно ингибирует связывание АДФ с рецепторами тромбоцитов и активацию комплекса GP IIb/IIIа, угнетая таким образом их агрегацию. Необратимо изменяет рецепторы АДФ на тромбоцитах, в связи с чем они становятся нефункциональными на протяжении всей их жизни (примерно 7 дней). Препарат назначают по 75 мг 1 раз в сутки.

Низкомолекулярные декстраны (реополиглюкин, реомакродекс) – увеличивают ОЦК за счет удержания жидкости в кровеносном русле (1 грамм декстрана сохраняет 20-25 мл воды), оказывая тем самым гемоделюционный эффект. Они ингибируют агрегацию эритроцитов, эдотелий сосудов покрывается молекулами декстрана, что снижает эффект адгезии тромбоцитов. Декстраны нейтрализуют a₂ –антиплазмины. Нарушают полимеризацию мономеров фибрина. Вводят внутривенно от 200 до 400 мл в сутки.

Вессел Дуэ Ф. Оказывает антитромботическое, фибринолитическое и ангиопротекторное действие. Активоное вещество – сулодексид – экстракт из слизистой оболочки тонкой кишки животных. Препарат представляет собой естественную смесь быстродвижущейся гепариноподобной фракции (80%) и дерматан-сульфата (20%). Механизм антитромботического действия связан с подавлением активированного фактора C, усилением синтеза и секреции простациклина, снижением концентрации фибриногена в плазме крови. Препарат повышает уровень активатора тканевого плазминогена в крови и снижает содержание в крови ингибитора тканевого плазминогена.

Механизм ангиопротекторного действия связан с восстановлением структурной и функциональной целостности клеток эндотелия сосудов, восстановлением нормальной плотности отрицательного электрического заряда пор базальной мембраны сосудов. Препарат нормализует реологические свойства крови путем снижения уровня триглициридов и уменьшения вязкости крови.

Эффективность при диабетической ангиопатии определяется уменьшением толщины базальной мембраны и уменьшением продукции матрикса за счет снижения пролиферации клеток мезангиума.

Альпростал и вазопростан – препараты на основе синтезированного простациклина. Терапевтический эффект заключается в:

- подавлении адгезивных свойств форменных элементов крови, особенно лейкоцитов;

- ингибиции деления миоцитов сосудистой стенки и подавлении образования внеклеточного матрикса;

- защите и стабилизации эндотелия;

- цитопротекции за счет ограничения выделения кальция из клеток4

- нормализации уровня холестерина и липопротеидов низкой плотности;

- повышение венозного тонуса;

- уменьшении вазоконстрикторного действия тромбоксана;

- снижении периферического сосудистого сопротивления.

Вазопростан вводят по 60 мг(3 ампулы) внутривенно в течение 180 минут один раз в сутки. Курс лечения 20 – 30 дней. Допустимо внутриартериальное введение препарата.

Танакан. (Tanakan). Стандартизированный и титрованный растительный препарат, действие которого обусловлено характером его влияния на процессы обмена веществ в клетках, реологические свойства крови и микроциркуляцию, а также на вазомоторные реакции кровеносных сосудов.Улучшает мозговое кровообращение и снабжение головного мозга кислородом и глюкозой. Способствует улучшению кровотока, препятствует агрегации эритроцитов, оказывает тормозящее действие на фактор активации тромбоцитов. Нормализует метоболические процессы и оказывает антигипоксическое действие на ткани. Оказывает выраженное противотечное действие как на уровне головного мозга, так на периферии.

Назначают по 40 мг 3раза в сутки.

Винпоцетин. Механизм действия связан с угнетением действия фосфодиэстеразы, что способствует накоплению в тканях цАМФ и повышению концентрации АТФ. Уменьшает агрегацию тромбоцитов. Сосудорасширяющее действие связано с действием на гладкую мускулатуру сосудов. Препарат способствует повышению содержания катехоламинов в тканях мозга.

Кавинтон. (Cavinton ). Избирательно улучшает кровоснабжение головного мозга и переносимость церебральной ишемии. Кавинтон изьирательно и интенсивно усиливает мозговой кровоток и церебральную фракцию минутного объема, уменьшает сопротивление сосудов головного мозга. Улучшает микроциркуляцию головного мозга, тормозит агрегацию тромбоцитов, уменьшает повышенную вязкость крови, увеличивает деформируемость эритроцитов. Кавинтон улучшает переносимость гипоксии клетками головного мозга, способствуя транспорту кислорода к тканям вследствие уменьшения сродства к нему эритроцитов, усиливая поглощение и метоболизм глюкозы.

Никошпан. (Nicospan). Комбирнированный препарат улучшающий мозговое и периферическое кровообращение. Дротаверина гидрохлорид – спазмолитик миотропного действия. Никотиновая кислота, оказывая спазмолитическое действие, вызывает выраженное продолжительное расширение капилляров.

Системная энзимотерапия (флогензим, флобензим) широко используется при лечении патологии сосудов. Современные полиэнзимные препараты – это смесь высокоактивных ферментов растительного и животного происхождения. Они вызывают различные реакции:

- подавление экспрессии различных адгезивных молекул;

- ингибицию синтеза простогландина;

- стимуляцию эндогенного фибринолиза;

- расщепление и инактивацию иммунных комплексов;

- лизис тканевых метоболитов, в том числе макромолекул.

Терапевтический эффект энзимотерапии – противовоспалительное, противоотечное, фибринолитическое и антиагрегантное.

Вобэнзим – первоначальная доза 3-10 таблеток 3 раза в сутки. Поддерживающая доза от 3 до 5 таблеток 3 раза в сутки. Препараты принимать за 40 минут до еды и запивать большим количеством воды.

Флогэнзим назначают по 2 таблетки 3 раза в сутки за 30 минут до еды и запивать большим количеством воды.

Практически все ткани человеческого оргпнизма синтезируют из фосфолипидов - простогландины. Они взаимодействуют со спецефическими рецепторами, расположенными на поверхности клеток. Это и обуславливает разнообразие биологических функций и реакций, вызываемых простагландином.

Депротеинизированные дериваты крови телят улучшают течение энергетически зависимых процессов обмена веществ в организме, стимулируют снабжение тканей кислородом и глюкозой, повышают активность ферментов окислительного фосфорелирования, ускоряют обмен АТФ и АДФ с распадом лактатов и пируватов, нормализуют рН клеток, улучшают микроциркуляцию.

Актовегин. Активное вещество – депротеинизированный гемодериват из телячьей крови с низкомолекулярными пептидами и дериватами нуклеиновых кислот. Актовегин активизирует клеточный метоболизм путем увеличения транспорта и накопления глюкозы и кислорода, усиления внутриклеточной утилизации.Актовегин стимулирует энергетические процессы функционального метоболизма и анаболизма. Вторичным эффектом является усиление кровоснабжения. Вводят внутривенно 200 мг препарата в 200 мл физиологического раствора внутривенно. Актовегин можно вводить внутривенно по 10-20 мл или внутримышечно по 5 мл.

Солкосерил (20 мл) вводят внутривенно в 250 мл декстрана. Внутримышечно вводят не более 5 мл в сутки. Курс лечения – обычно 10 – 15 дней.

Флеботоники и флебопротекторы – это препараты различных классов, часто растительного происхождения.

Производные рутина. (Анавенол, венорутон, рутин, троксевазин, троксерутин).

Анавенол. Оказывает венотонизирующее действие, понижает проницаемость сосудистой стенки, улучшает микроциркуляцию. Входящие в состав анавенола эскулин и рутозид обладают капилляропротективной активностью, уменьшают повышенную проницаемость и ломкость капилляров; эскулин оказывает также антиэксудативное действие. Дигидроэргокристин, обладая альфа-адреноблокирующей активностью, вызывают расширение артериол. Вместе стем он тонизирует мышцы вен, тем самым, улучшая периферическое кровообращение. Препарат назначают по драже 3 раза в день 6 дней, затем переходят на 1 драже 3 раза в день. Курс лечения 2-3 месяца.

Венорутон. Оказывает ангиопротекторное действие преимущественно на капилляры и вены. Механизм действия связывают с уменьшением промежутков между эндотелиальными клетками, модификацией волокнистого матрикса, расположенного между клетками эндотелия и усиления адгезии этих клеток к стенке микрососуда. У больных с ХВН и лимфостазом уменьшает отек нижних конечностей и обусловленные им жалобы.

Сапонины (анавенол, эскузан).

Эскузан – стандартизированный водно-спиртовый раствор из плодов конского каштана. Препарат уменьшает проницаемость капилляров. Повышает тонус венозных сосудов, уменьшает воспалительные явления. Назначают внутрь по 10-20 капель 3 раза в день до еды. Курс лечения 2-3 месяца.

Производные алколоидов спорыньи.

Вазобрал. Входящий в состав дигидроэргокриптин – дигидрированное производное спорыньи – блокирует альфа₁ - и альфа₂ -адренорецепторы гладкомышечных клеток сосудов, тромбоцитов. Оказывает стимулирующее влияние на допаминэргические и серотонинэргические рецепторы ЦНС. При применении препарата уменьшается агрегация тромбоцитов и эритроцитов, снижается проницаемость сосудистой стенки, улучшаются кровообращение и и процессы метоболизма в головном мозге, повышается устойчивость тканей мозга к гипоксии. Назначают по 2-4 мл 2 раза в сутки. Разбавляют небольшим количеством воды и принимают во время еды.

Гамма-бензопироны (флавоноиды). Детралекс, цикло 3 фосфат.

Цикло 3 фосфат (экстракт иглицы, экстракт мыты и аскорбиновая кислота) обладает флеботоническим свойством, что обусловлено прямым стимулированием постсинаптических альфа-адренергических рецепторов гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Препарат снижает проницаемость и увеличивает резистентность капилляров. Суточная доза – 3 капсулы в сутки.

Гинкио (Ginkyo). Препарат растительного происхождения, действие которого обусловлено флавоноидами. Оказывает ноотропное действие за счет влияния на обмен веществ в клетках, реологические свойства и микроциркуляцию. Улучшает мозговое кровообращение и снабжение клеток мозга кислородом и глюкозой. В экспериментальных исследованиях показано, что препарат повышает степень толерантности клеток к гипоксии, особенно в тканях мозга. Предотвращает развитие отека мозга в результате травматического или токсического воздействия, ускоряет репаротивные процессы в ткани мозга.

Синтетические вещества (комбинированные препараты). Торговое название препарата – гливенол, гинкор-форт, доксиум.

Гинкор Форт. (Ginkor Fort). Оказывает ангиопротективное действие. Повышает венозный тонус и регулирует наполнение венозного русла. Уменьшает проницемость сосудистой стенки. Оказывает местное антиэкссудативное действие и вторично уменьшает болевые ощущения.

Доксиум нормализует сосудистую проницаемость. Увеличивает резистентность капилляров, улучшает микроциркуляцию, снижает агрегацию тромбоцитов и вязкость крови, снижает отечный и гемморрагический синдромы.

Флебосклерозанты. Они, при внутривенном введении, вызывают быструю облитерацию, эндофиброз и соединительнотканную инволюцию вены. По механизму действия препараты можно разделить на 3 группы. Детергенты (морруат натрия, этаноламина олеат, полидоканол, фибро-вейн, тромбовар, этоксисклерол) вызывают коагуляцию белков эндотелия. Молекула фибро-вейна представляет собой диполь с гидрофильным и гидрофобным участками на противоположных концах. После введения в просвет сосуда часть молекул препарата гидрофобной частью фиксируется к эндотелиоцитам в точке инъекции, а другая в виде компактныъх микроагрегантов “прилипает” к другим участкам интимы, разрушая менее чем за секунду межклеточный “цемент”..

Осмотические растворы (40% раствор салицилата натрия, 1% раствор фенола, 20% раствор хлорида натрия) вызывают дегидротацию и гибель эндотелиальных клеток. Первые признаки деструкции эндотелия наступают не ранее чем через 3-5 минут.

Каррозивные препараты, производимые на основе ионизированного йода (варикоцид, вистарин, вариглобин) или солей хрома (склеремо). Вызывают грубую деструкцию не только внутреннего, но и мышечного слоя вены. Применение ограничено в связи с плохой контролируемостью действия и множеством побочных действий.

При местном использовании лекарственных форм, быстрое облегчение симптомов заболевания, во многом достигается за счет отвлекающего действия в результате испарения летучих компонентов. Проникновение большинства этих препаратов в ткани ограничено поверхностными слоями кожи.

Мази и гели на основе гепарина (гепариновая мазь, гепароид-лечива, эссавен-гель, венобене, гепатромбин, тромбофоб, лиотон 1000-гель). Целесообразно использовать для профилактики и лечения варикотромбофлебита, уменьшения симптомов венозной недостаточности, ускорения резорбции поверхностных гематом после хирургического или флебосклерозирующего лечения. Лиотон 1000 высокая концентрация гепарина) может быть эффективен при лечении ХВН в стадии трофических расстройств. Следует наноситьпо периметру пораженной кожи 3-4 раза в сутки.

Лиотон 1000. (Lioton 1000). Препарат для наружного применения с антитромботическим действием. Оказывает антиэкссудативное действие, а также умеренное противовоспалительное действие. Незначительное количество гепарина адсорбируется с поверхности кожи в системный кровоток.

Мази и гели на основе НПВП во флебологии используют для лечения варикотромбофлебита и индуративного целлюлита. Действующими веществами мазей и гелей являются: пироксикам, кетопрофен, диклофенак, индометацин, фенилбутазон, ибупрофен. Наносят мазь на пораженную кожу 2-3 раза в сутки.

Местные глюкокортикоиды (кортикостероиды). Ожидаемым эффектом от глюкокортикоидов в фармикологических концентрациях является подавление рахзнообразных воспалительных и токсико-аллергических реакций в мягких тканях, возникающих при тяжелых формах ХВН.

Местные веноактивные препараты (венитин, венорутон, гинкор-гель, мисвенгал, цикло 3 крем, медекассол, троксевазин-гель) обладают в той или иной степени: анестезирующим, венопротективным, противовоспалителльным, антиоксидантным действиями стимулируют синтез и созревание соединительной ткани.

Цикло 7 крем. Комбинированный препарат для наружного применения. Повышает тонус вен за счет свойств входящего в состав прпарата экстракта иглицы. Обладает также ангиопротекторным действием, основанном на увеличении резистентности капилляров обусловленным действие экстракта донника лекарственного.

Рентгеноконтрастные средства. Для рентгеноконтрастного исследования в ангиологии используют трехатомные йодистые соединения (верографин 76%, урографии 75%, уротраст 60%, тразограф и др.).

Тразограф (Trazograph). Раствор для внутривенного введения. Ампулы по 20,0 мл.

В 1 мл диатризоейвая кислота, меглуминовая соль................ 600 мг

диатризоейвая кислота, натриевая соль........................ 100 мг

Урографин (Urographin). Раствор для инъекций 20 мл в ампуле.

В 1 мл натрий амидотризоат меглуминовая соль.................... 100 мг

натрий амидотризоат натриевая соль........................... 660 мг

В последние годы чаще используют омнипак, неионное низкоосмолярное средство, обладающее по сравнению с ионными контрастными препаратами более низкой общей и неротоксичностью и минимальным влиянием на гемодинамические показатели.

Омнипак. (Omnipaque). Рентгеноконтрастное йодсодержащее неионное низкоосмолярное водорастворимое средство для внутрисосудистого и внутриплеврального введения.

Литература: 1. VIDAL Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. АстраФармСервис. Москва. 109147, а/я94.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва “Медицина”. 1985.

3. Савельев В.С. Флебология. Москва “Медицина”. 2001.

Дата добавления: 2014-06-28 | Просмотры: 1245 | Нарушение авторских прав