АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Фазы злокачественной трансформации клетки

Впервые гипотезу о многостадийности канцерогенеза сформулировал I.Foulds (1976), согласно которой различают три фазы канцерогенеза: инициация, промоция, прогрессия - последовательно переходящих друг в друга (рис. 3).

Рис. 3. Фазы канцерогенеза.

Инициация - начальная стадия канцерогенеза, заключающаяся в трансформации клеток с наследственно закрепленными свойствами: иммортальностью, блокированной терминальной дифференцировкой, способностью к промоции.

Как уже отмечалось, любой канцерогенный фактор в конечном итоге действует на генетический аппарат клетки, ответственный за размножение, дифференцировку и наследственность.

Каждая клетка в ядре имеет регулирующие белки, которые могут останавливать нерегулируемый рост. Это так называемые супрессорные гены (например, р53). В случае их мутации и потери способности продуцировать соответствующие белки торможения клетка начинает бесконтрольно делиться. Мутация или даже небольшое изменение формы молекулы приводит к тому, что белок не способен выполнять свою супрессивную функцию. Мутации р53 обнаружены при многих солидных опухолях. Кроме того, хорошо известны мутации так называемого гена “предрасположенности” к раку грудной железы (BRCA-1), который обнаружен в семьях с высокой заболеваемостью этой патологией.

В настоящее время известно, что в процессе инициации происходит множество достаточно сложных повреждений и изменений генетического аппарата (мутаций), которые к тому же не должны быть ликвидированы восстановительными клеточными механизмами (рис. 4). Вероятность успешной инициации невысока.

Канцерогенному воздействию и последующей неопластической трансформации подвергается множество клеток, однако большинство неопластических или пренеопластических клеток, в ткани подвергшейся экспозиции канцерогенами, никогда в дальнейшем не пролиферирует или разрушается до прогрессирования.

Рис. 4. Изменения генетического аппарата в процессе канцерогенеза.

Клетки приобретают ряд свойств ранее им не характерных, например утрата контактного торможения роста, упрощение структуры цитоскелета, изменения в потребности гуморальных факторов, контролирующих размножение клеток, повышенная секреция протеолитических ферментов, участвующих в последующем в деструкции межклеточного матрикса. К дифференцировочным признакам трансформации относятся изменения белкового, фосфолипидного, гликопротеидного спектров клеточных структур, антигенного свойства, синтез белков характерных для эмбриогенеза.

Большинство клеток, подвергшихся действию канцерогенов, и претерпевших вследствие этого мутации, погибает. Для того чтобы состоялась опухоль, инициированная клетка должна разделиться несколько раз, закрепив таким образом генотип и передать его дочерним клеткам.

Считают, что если на клетку, прошедшую фазу инициации, прекратить действие канцерогена дальнейшее развитие клетки и деление прекращается.

промоция является следующей за инициацией фазой канцерогенеза.

Для генетического закрепления приобретенных в фазе инициации качеств должна произойти репликация поврежденной клетки до того, как эти повреждения будут восстановлены. В результате дальнейшего действия на клетку определенных факторов - промоторов она проходит несколько делений и приобретает свойство иммортальности. В качестве промоторов могут быть не только химические соединения экзогенной природы, но и эндогенные соединения (гормоны, желчные кислоты и др.). При прекращении действия промоторов наступает обратимость процесса канцерогенеза. Действие промоторов должно быть длительным.

Как уже отмечалось, основным свойством трансформированной клетки является ее иммортальность (бессмертие). При наличии питательной среды злокачественные клетки делятся бесконечное число раз. В организме человека деление опухолевых клеток продолжается вплоть до его смерти.

В 1961 году англичане L.Hayflik и P.S.Moorhead сделали чрезвычайно важное открытие. Они установили, что нормальные соматические клетки имеют ограниченный репликационный потенциал. В частности фибробласты кожи человека на питательной среде делятся примерно 50 раз, после чего скорость деления снижается и в них отмечаются морфологические изменения, характерные для старых клеток. Далее наступает апоптоз - биологическая смерть клетки.

В последующем удалось установить, что терминальные участки хромосомы именуемые теломерами укорачиваются с каждым клеточным делением. Сейчас известно, что теломеразный участок ДНК состоит более чем из 1000 нуклеотидных повторов ТТАGGG. Поскольку во время репликации ДНК энзим ДНК-полимеразы не может обеспечить репликацию концевых нуклеотидов в нитке ДНК, то с каждым последующим делением клетки, длина хромосомы укорачивается примерно на 10-20 теломерных фрагмента. И когда теломеразные участки ДНК сокращаются на 1000 нуклеотидных повторов (примерно 50 делений) в ней происходят нарушения несовместимые с нормальным существованием клетки, что сопровождается апоптозом. Поэтому здоровая клетка, как бы имеет “биологические часы”. Данный феномен был назван лимитом Хейфлика. В раковых клетках имеется активный фермент теломераза, который постоянно наращивает убывающие при делении участки хромосомы. Поэтому несмотря на свою “старость”, продолжительность жизни злокачественных клеток практически не ограничена. Опухолевые клетки преодолевают лимит Хейфлика, делятся бесконечное количество раз, во много превышающее регламентированное число делений нормальных клеток. Более того, злокачественные клетки делятся чаще чем здоровые и живут дольше.

Прогрессия - является третьей фазой канцерогенеза и заключатся в приобретении опухолью, в процессе роста, более злокачественных свойств, упрощение структуры и функций ее клеток. Прогрессия опухоли обусловлена гетерогенностью популяции опухолевых клеток и их генетической нестабильностью.

Генетическая нестабильность клеток приводит к дополнительным мутациям, в результате которых клетки теряют способность к дифференцировке и выполнению своих нормальных функций. В результате чего опухоль утрачивает органотипическое и гистотипическое строение. Ко времени клинического проявления опухоль представляет собой популяцию фенотипически и генетически гетерогенных клеток, что обусловлено их генетической нестабильностью и является проявлением прогрессии, означающей эволюцию “от плохого к худшему” (Tubiana M., 1991).

Популяции злокачественных клеток одной и той же опухоли различаются по метастатическому потенциалу, радиорезистентности, чувствительности к противоопухолевым средствам. Повышение генетической нестабильности опухолевых клеток, нарастание числа хромосомных аномалий сопровождается снижением их дифференцировки. Нестабильность генома малигнизированной клетки является ведущим признаком, по которому идет отбор при канцерогенезе.

В процессе прогрессии снижается дифференцировка опухоли, в результате чего на основании только микроскопического исследования иногда становится невозможным определить ее органную принадлежность. При дальнейшем нарастании анаплазии опухоль становится недифференцированной и установить ее гистогенез часто не представляется возможным.

Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 1709 | Нарушение авторских прав