АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

NK-клетки

NK-клетки – это натуральные (естественные) киллерные клетки (от англ. Natural killer cells), которые представляют собой большие гранулярные лимфоциты, не относящиеся ни к Т-, ни В-лимфоцитам (нулевые лимфоциты). Они образуются в костном мозге из общего предшественника с Т-лимфоцитами под влиянием ИЛ-15. ИЛ-15 является ключевым цитокином, необходимым для дифференцировки NK-клеток на всех этапах их развития и созревания. Совместно с ИЛ-7 он также обеспечивает жизнеспособность этих клеток.

Значительная часть NK-клеток находится в циркуляции, они составляют от 5 до 15% от всех лимфоцитов периферической крови. NK-клетки содержатся и во многих органах, в частности, в печени, красной пульпе селезенки, эндометрии матки, в легких, а также в лимфоузлах (2-5%). На поверхности NK-клеток имеется дифференцировочный антиген СD56. Субпопуляция NK-клеток с фенотипом CD56⁺16⁺ имеет поверхностные Ғс-рецепторы к IgG, благодаря чему участвуют в антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦТ). В гранулах NK-клеток содержатся перфорин и грэнзимы, они также синтезируют TNF-α, и с помощью этих медиаторов NK-клетки вызывают апоптоз клеток-мишеней. Обладая неспецифической цитотоксчностью, NK-клетки вызывают апоптоз клеток-мишеней без предварительного контакта с ними и без прохождения этапа антигензависимой дифференцировки, который характерен для адаптивного иммунного ответа.

NK-клетки относятся к клеткам врожденного иммунитета, они участвуют в ранней фазе иммунного ответа против клеток, инфицированных вирусами, внутриклеточными бактериями, и клеток злокачественных опухолей, оказывая на них неспецифическое цитотоксическое действие. NK-клетки не формируют клеток памяти. Популяция NK-клеток не имеет клональной структуры, характерной для Т- и В-лимфоцитов – основных клеток адаптивной иммунной системы. Активация NK-клеток осуществляется в результате распознавания ими патогенов, опухолевых и собственных поврежденных клеток с помощью паттерн-распознающих рецепторов, а также под действием целого ряда цитокинов. Активированные NK-клетки сами продуцируют достаточно большой набор цитокинов, в том числе провоспалительные TNF-α и ИЛ-32, а также противовоспалительный ИЛ-26. Очень важную роль в механизмах действия NK-клеток играет IFN-γ, который не только непосредственно подавляет репликацию вирусов и пролиферацию опухолевых клеток, но и совместно с ИЛ-12 индуцирует дифференцировку Т-хелперов-1, которые играют ключевую роль в развитии клеточного адаптивного противовирусного и противоопухолевого иммунного ответа. Он также является мощным стимулятором всех функций моноцитов/макрофагов – важнейших клеток врожденной иммунной системы.

Главные распознающие рецепторы NK-клеток (KIR-рецепторы, от англ. Killer cell Ig-like Receptors) являются одной из разновидностей паттерн-распознающих рецепторов врожденного иммунитета, они не обладают такой узкой специфичностью, как распознающие рецепторы Т- и В-лимфоцитов, но могут детектировать такие общие аномалии клеточной поверхности, как наличие стрессорных белков, в том числе белков теплового шока, характерных для апоптозных и поврежденных клеток; снижение или отсутствие экспрессии белков МНС I класса, наблюдающееся на клетках многих злокачественных опухолей; необычный набор поверхностных антигенов, которые экспрессируются на вирус-инфицированных и опухолевых клетках, и ряд других.

KIR-рецепторы NK-клеток подразделяются на активационные и ингибиторные. Совокупное действие этих двух групп рецепторов обеспечивает баланс активирующих и подавляющих сигналов, получаемых NK-клетками, который, с одной стороны, не позволяет им атаковать нормальные здоровые клетки собственного организма, а с другой – обеспечивает индукцию неспецифического цитотоксического действия на клетки-мишени.

NK-клетки обладают также широким набором Толл-подобных рецепторов (TLR1, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR8, TLR9), с помощью которых они детектируют вирусы и бактерии, а также поврежденные и подвергшиеся апоптозу клетки. Через эти рецепторы происходит активация целого ряда механизмов, с помощью которых NK-клетки участвуют во врожденной защите против инфекционных патогенов и опухолей.

На NK-клетках имеются рецепторы к целому ряду цитокинов: к IFN-α, IFN-β, к ИЛ-12, ИЛ-2, ИЛ-7, ИЛ-15 и др. Через рецепторы к IFN-α,β стимулируется ранний ответ NK-клеток на инфицирование вирусами и внутриклеточными бактериями. ИЛ-12 (выделяемый макрофагами и дендритными клетками при детектировании ими патогенов с помощью TLR) стимулирует через соответствующие рецепторы продукцию NK-клетками IFN-γ, с помощью которого реализуется целый ряд функций этих клеток.

Активация через ИЛ-2R стимулирует пролиферацию и неспецифическую цитотоксичность NK-клеток по отношению, в частности, к опухолевым клеткам. Поэтому стимулированные in vitro с помощью ИЛ-2 NK-клетки больных, называемые ЛАК-клетками (лимфокин-активированные киллеры), используются при лечении целого ряда злокачественных опухолей.

Таким образом, NK-клетки участвуют во врожденной защите против целого ряда патогенов, в первую очередь вирусов. С помощью своих рецепторов они детектируют и убивают инфицированные вирусами клетки. Лизируя их, NK-клетки могут победить инфекцию полностью или держать ее под контролем, пока не начнут работать механизмы адаптивного иммунитета (цитотоксические Т-лимфоциты и антитела).

Велика роль NK-клеток и во врожденной защите от опухолей. Показано, что у бестимусных мышей Nude, лишенных Т-лимфоцитов, спонтанные злокачественные опухоли возникают с той же частотой, что и у беспородных животных с нормально развитой системой клеточного адаптивного иммунитета. Объяснением этому факту может служить наличие большого числа NK-клеток у мышей Nude, которые эффективно разрушают зачатки опухолевого роста на самых ранних этапах их возникновения.

Активированные NK-клетки являются также мощными продуцентами различных цитокинов, которые регулируют работу других клеток иммунной системы и тем самым участвуют в формировании и модификации последующего врожденного и адаптивного ответа иммунной системы организма против патогена. Так, продуцируя два сильных и многофункциональных иммунорегуляторных цитокина – IFN-γ и TNF-α, NK-клетки могут стимулировать созревание дендритных клеток (ключевых клеток, координирующих как врожденный, так и адаптивный иммунный ответ), активировать макрофаги и регулировать развитие Тх1, тем самым осуществляя прямую связь между NK-клетками и адаптивной иммунной системой.

Более подробно рецепторный аппарат NK-клеток, их активация, механизмы участия во врожденной иммунной защите и в индукции и регуляции адаптивного иммунного ответа рассмотрены в ч.III гл.5 в разделе «Субпопуляции специализированных лимфоцитов».

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 1848 | Нарушение авторских прав