АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Связь TLR и NOD-рецепторов с заболеваниями человека

Широкий спектр лигандов TLR и наличие этих рецепторов на многих клетках обусловливают вовлечение TLR в патогенез многих заболеваний. Дефекты в системе TLR, такие как нарушения распознавания лигандов, экспрессии TLR, трансдукции сигнала от этих рецепторов, выработки эффекторных молекул, а также полиморфизм генов TLR могут приводить к развитию тяжелых инфекционных заболеваний (сепсис, менингит), аутоиммунных заболеваний, атеросклероза и аллергических заболеваний.

Дефекты молекул, участвующих в трансдукции сигнала от TLR, лежат в основе повышенной чувствительности к инфекциям. Так, дети с мутацией в гене, кодирующем IRAK-4-киназу (ключевой фермент пути сигнальной трансдукции от большинства TLR в ядро клетки), с раннего возраста страдают тяжелыми пиогенными инфекциями, вызванными грам-положительными бактериями.

В то же время чрезмерная активация сигнального каскада от TLR и NOD-рецепторов ассоциирована с развитием септического шока, воспалительных заболеваний кишечника и может вызвать аутоиммунную деструкцию тканей.

В результате одной из множества точечных мутаций в NOD-домене рецептора NOD2, приводящей к постоянной активации этого рецептора, возникает редкое генетическое заболевание, которое называется синдромом Блау (Blau syndrome). Для этого заболевания характерно наличие множественных воспалительных очагов в тканях.

Аналогичные мутации в криопирине ведут к возникновению трех тесно взаимосвязанных воспалительных заболеваний, при которых инфламмасомы находятся в постоянно активированном состоянии: семейный простудный аутовоспалительный синдром, синдром Макл-Велса (Muckle-Wells syndrome) и хронический детский неврологический артикулярный синдром. При всех этих заболеваниях развиваются воспалительные процессы в коже и суставах.

В настоящее время во всем мире проводятся исследования по выявлению взаимосвязи нарушений в системе TLR-рецепторов с разными видами патологии.

Например, установлено, что уровень продукции провоспалительных цитокинов при стимуляции через TLR мононуклеаров периферической крови снижен у детей с общей вариабельной иммунологической недостаточностью.

Повышенная экспрессия TLR4 и TLR5 на гранулоцитах и моноцитах приводит к индукции полинозного риносинусита. Это обусловлено гиперпродукцией медиаторов воспаления этими клетками в результате их активации через TLR ПАМС грибов и бактерий.

Показано также, что уровень экспрессии TLR2 и TLR4 во многом определяют и характеризуют течение инфекционного процесса, выраженность клинических проявлений и исход урогенитального хламидиоза.

Повышенная экспрессия TLR2 и TLR4 при отсутствии экспрессии TLR9 на клетках эпидермиса и на эндотелиальных клетках сосудов, которая коррелирует с интенсивностью развития хронического воспаления, обнаружена у больных псориасом.

Много работ посвящено изучению роли TLR и их лигандов в патогенезе атеросклероза. Установлено что, бактериальные ЛПС, взаимодействуя с TLR4 эндотелия, могут индуцировать воспаление, способствующее формированию атеросклеротических бляшек. Риск развития атеросклероза снижается при мутациях, повреждающих TLR4. Другие микробные лиганды и белки теплового шока, взаимодействуя с соответствующими TLR, также могут принимать участие в индукции атеросклероза. Согласно одной из теорий, индукция и прогрессирование этого заболевания тесно связаны с взаимодействием различных экзогенных и эндогенных лигандов с TLR.

Количество выявленных связей различных видов патологии с нарушениями в системе TLR растет. Особенный интерес представляют исследования, позволяющие оценить экспрессию молекул, участвующих в трансдукции сигналов, факторов транскрипции и т.д. Это позволит не просто выявить наличие взаимосвязи экспрессии TLR с теми или иными заболеваниями, но и уточнить и локализовать молекулярные дефекты, лежащие в основе многих нарушений в системе врожденного иммунитета, а также оценить их роль в патогенезе широкого круга заболеваний.

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 963 | Нарушение авторских прав