АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Воспалительном ответе

Помимо цитокинов, в плазме крови содержатся четыре взаимодействующие системы, которые также продуцируют медиаторы воспаления: кининовая, свертывающая и фибринолитическая системы. Медиаторы воспаления, образующиеся при активации этих систем, участвуют в системных воспалительных реакциях.

Кининовая система активируется в результате повреждения тканей. Она представляет собой ферментный каскад, который начинает работать в результате активации плазменного фактора свертывания (фактор XII, или фактор Хагемана) вследствие повреждения эндотелия сосудов. В результате активации этого ферментного каскада образуется брадикинин, промежуточным продуктом является калликреин.

Брадикинин сильно повышает проницаемость сосудов, вызывает вазодилятацию, индуцирует боль и спазм гладкой мускулатуры. Калликреин прямо действует на систему комплемента, расщепляя С5 на С5а и С5в. С5а повышает проницаемость сосудов за счет стимуляции дегрануляции тучных клеток и базофилов и является также хемоаттрактантом для фагоцитов врожденной иммунной системы (см. ниже). Таким образом, кининовая система играет важную роль в развитии системных воспалительных реакций и в усилении локальных воспалительных процессов.

Свертывающая система генерирует медиаторы воспаления, образующиеся из фибрина. Она представляет собой ферментативный каскад, запускаемый повреждением стенок кровеносных сосудов и приводящий к образованию большого количества фибрина. Возникновение воспалительного процесса само по себе приводит к образованию нерастворимого фибрина и растворимых фибринопептидов, так как при воспалении происходит активация свертывающей системы за счет взаимодействия между Р-селектином и муцином, которое сопровождается выделением тканевого фактора свертывания из активированных макрофагов с последующей активацией всей системы. Образующийся при этом фибрин предотвращает кровотечение и ограничивает распространение патогенов с кровью. Фибринопептиды индуцируют повышение проницаемости сосудов и хемотаксис нейтрофилов, то есть являются медиаторами воспаления.

Фибринолитическая система разрушает сгустки, образовавшиеся при свертывании крови. Ключевым ферментом, который образуется на последних этапах активации фибринолитической системы и гидролизует фибрин, является плазмин.

Плазмин сам по себе способствует развитию воспаления, так как может активировать систему комплемента. Образующиеся в результате гидролиза фибрина фибринопептиды, как уже говорилось выше, вызывают хемотаксис нейтрофилов и повышают сосудистую проницаемость.

Участвуют в развитии воспалительного ответа и продукты активации системы комплемента, в первую очередь анафилатоксины С3а и С5а, а также комплекс С5в67. Присоединение С3а и С5а к рецепторам на мембранах тучных клеток и базофилов индуцирует их дегрануляцию с высвобождением вазоактивных аминов (гистамина, серотонина, брадикинина), которые являются медиаторами воспаления, так как повышают проницаемость сосудов. С3а, С5а и С5в67 при действии на моноциты/макрофагии нейтрофилы индуцируют их адгезию к клеткам эндотелия сосудов, экстравазацию через эндотелиальный слой и миграцию в тот участок ткани, где происходит активация комплемента.

В результате активации комплемента, таким образом, стимулируется приток в очаг воспалительной реакции жидкости, в которой содержатся другие медиаторы воспаления (например СРБ, МСЛ и др.), а также антитела. Активация комплемента способствует и привлечению в очаг реакции фагоцитирующих клеток, играющих важную роль в воспалительном ответе.

Активация системы комплемента происходит как в процессе врожденного иммунного ответа (альтернативный и лектиновый пути активации), так и в эффекторной стадии адаптивного гуморального ответа (классический путь). Строение системы комплемента, механизмы ее активации и основные функции рассмотрены ниже.

ГЛАВА 4. СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА И ЕЕ РОЛЬ ВО ВРОЖДЕННОМ

И АДАПТИВНОМ ИММУННОМ ОТВЕТЕ

Строение и функции системы комплемента. Классический путь активации системы комплемента. Биологические эффекты системы комплемента. Альтернативный путь активации комплемента. Лектиновый путь активации комплемента. Рецепторы для белков системы комплемента. Заболевания, обусловленные нарушениями в системе комплемента. Проблемы диагностики нарушений системы комплемента.

Строение и функции системы комплемента

Система комплемента – это ферментативная система сыворотки крови, главной функцией которой является лизис антигенов.

Белки, входящие в систему комплемента, называются компонентами комплемента. До активации компоненты комплемента находятся в неактивной форме. После первоначальной активации они последовательно взаимодействуют друг с другом, продуцируя молекулы и комплексы, выполняющие целый ряд биологических функций.

Начало учению о комплементе положили опыты немецкого бактериолога-гигиениста Р. Пфейффера и русского эпидемиолога и бактериолога В.И. Исаева – стажера института Р. Коха, которым было открыто явление бактериолиза. В опытах in vitro с холерным вибрионом они доказали, что лизис бактерий происходит только в присутствии нативной противохолерной сыворотки морских свинок. Прогревание антисыворотки в течение 30 минут при 56⁰С, облучение ультрафиолетом, а также изменение pH среды отменяли ее литическую активность. Добавление свежей сыворотки морских свинок восстанавливало способность антисыворотки убивать холерные вибрионы. То есть, по видимому, в процессах фагоцитоза и лизиса бактерий участвовало «что-то», что дополняло действие антител. Это вещество получило название комплемента (to complement – дополнять).

Позже бельгийский бактериолог Ж. Борде назвал комплемент алексином и охарактеризовал его как термолабильный фактор, вызывающий лизис сенсибилизированных эритроцитов и микроорганизмов в сыворотке. В 1901 году Ж. Борде и О. Жангу разработали реакцию связывания комплемента, позволяющую с высокой точностью количественно определять антигены и антитела в небольших объемах исследуемой среды. До сих пор эта реакция используется в некоторых лабораториях.

Окончательно термин «комплемент» введен одним из основоположников иммунологии Нобелевским лауреатом П. Эрлихом.

Система комплемента является одним из основных неспецифических гуморальных факторов защиты организма. Компоненты комплемента и рецепторы для них, а также образующиеся в процессе активации фрагменты и комплексы участвуют во многих процессах, они вызывают:

- непосредственное уничтожение микроорганизмов путем лизиса;

- усиление фагоцитоза;

- активацию и хемотаксис лейкоцитов в очаг воспаления;

- нейтрализацию некоторых вирусов;

- удаление иммунных комплексов.

Кроме того, активированные белки системы комплемента являются мощными медиаторами воспаления при аллергических, аутоиммунных заболеваниях, трансплантации и других состояниях.

В результате активации комплемента помимо способности осуществлять лизис микроорганизмов, индуцируемый образованием иммунных комплексов, в состав которых входят антитела классов IgM, IgG, система комплемента осуществляет лизис патогенов, индуцируемый связыванием белков комплемента с ПАМС инфекционных возбудителей. Благодаря этому комплемент играет ключевую роль как в адаптивном, так и во врожденном иммунном ответе.

Активация ферментативного каскада системы комплемента может быть инициирована белками, циркулирующими в нормальной сыворотке крови. Эти молекулы называются белками острой фазы воспаления, к ним относятся, в частности, коллектины, фиколлины и С-реактивный белок. Эти белки относят растворимым паттерн-распознающим рецепторам врожденного иммунитета, так как они обладают способностью распознавать ПАМС бактерий, вирусов и других патогенов. Последующая активация комплемента ведет к лизису возбудителей. Биологические эффекты, вызываемые фрагментами и комплексами белков системы комплемента, помимо лизиса патогенов и других антигенов, оказывают регуляторное воздействие на многие иммунные процессы врожденного и адаптивного иммунитета.

Структурное сходство белков, вовлеченных в пути активации комплемента, показывает, что возникновение этой системы в эволюции произошло у беспозвоночных, имеющих рудиментарную врожденную иммунную систему. Примитивные многоклеточные организмы, лишенные компонентов адаптивной иммунной системы, содержат белки, связанные с системой комплемента.

У позвоночных, в том числе у млекопитающих и человека, система комплемента участвует в эффекторном звене как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа. Однако практически все биологические функции образовавшихся в результате активации комплемента молекул и комплексов обусловлены активацией клеток системы врожденного иммунитета, что отражает эволюционное происхождение системы.

Связывание со специфическими рецепторами на клетках врожденной иммунной системы запускает специфические функции этих клеток (в том числе макрофагов, нейтрофилов, тучных клеток и базофилов), что способствует развитию воспаления и секреции ими иммунорегуляторных молекул.

Существует единая классификация всех белков, ингибиторов, регуляторов и рецепторов комплемента. Компоненты комплемента обозначаются буквой С (от англ. complement) с арабскими цифрами. Существует девять основных компонентов комплемента С1, С2, C3 … С9. Нумерация компонентов комплемента соответствует хронологии их открытия, но не всегда совпадает с последовательностью их вовлечения в реакцию активации системы комплемента. Образующиеся в результате ферментативного расщепления фрагменты обозначаются буквами «а», «b» и т. д, например, С2а, С2b и др. Буквой «b» обозначают больший по размеру фрагмент, который участвует в расщеплении следующего компонента комплемента. Фрагмент, обозначаемый буквой «а», обычно существует в растворимой форме и обладает хемотаксической активностью. Объединенные фрагменты формируют комплексы, обладающие ферментативной активностью, при обозначении которых иногда используют черточку сверху. Рецепторы для компонентов комплемента обозначают CR1, CR2 и т.д. (от англ. complement receptor).

Белки комплемента синтезируются многими клетками организма: гепатоцитами, моноцитами, макрофагами, эпителием кишечника, почечных канальцев, клетками эндотелия, фибробластами и др. Различные клетки могут вырабатывать один и более компонентов комплемента. Более 90% белков комплемента образуются в печени. Печень является главным источником сывороточного С4. С1 синтезируется преимущественно в эпителии тонкого кишечника.

Важную роль в синтезе компонентов комплемента играют макрофаги, что отражает тесную связь между двумя этими системами. Так, макрофаги, в том числе Купферовские клетки печени, вырабатывают С1q, С4, С2, С3, С5 и С6.

В жировой ткани вырабатываются факторы D и B системы пропердина, а также компонент С3. В процессе иммунного ответа возможен локальный синтез С3 в лимфоидной ткани. Провоспалительные цитокины (ИЛ-1, 6 и IFN-γ) стимулируют синтез многих белков комплемента, в печени, поэтому их относят к белкам острой фазы.

Белки комплемента присутствуют не только в сыворотке крови, но и в биологических секретах и тканевых жидкостях. Компоненты комплемента не проходят через плаценту от матери к плоду. В возрасте 3 месяцев у большинства детей уровень белков системы комплемента соответствует уровню взрослых индивидов.

В настоящее время известно 3 механизма активации системы комплемента:

· классический путь;