АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Экстравазация лейкоцитов

Миграция лейкоцитов из крови в очаги инфекции и повреждения тканей осуществляется с помощью процесса экстравазации. По мере развития воспалительного ответа на эндотелий местных кровеносных сосудов оказывают действие различные цитокины (ИЛ-1, TNF-α) и другие медиаторы воспаления, что приводит к повышению экспрессии молекул клеточной адгезии (Cell Adhesion Molecules – CAMs). Подвергшийся такому воздействию эндотелий называют активированным, или воспаленным.

Существует четыре основных семейства белков CAMs: селектины, муцины, интегрины и принадлежащие к суперсемейству иммуноглобулинов (Ig) молекулы ICAMS.

Селектины – это белки, экспрессия которых на клетках эндотелия сосудов повышается под действием провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления; они обеспечивают взаимодействие со специфическими углеводными группами. Селектины ответственны за первоначальное прикрепление лейкоцитов к активированному сосудистому эндотелию.

Муцины – группа богатых серином и треонином белков, содержащихся на поверхности лейкоцитов, которые высоко гликолизованы; имеют участки связывания с селектинами эндотелиальных клеток.

Интегрины – гетеродимеры, состоящие из α- и β-полипептидных цепей, встроенные в клеточную мембрану. Большинство интегринов связывают молекулы внеклеточного матрикса. Однако некоторые подсемейства интегринов связываются с молекулами адгезии (CAMs) на поверхности других клеток. Так, молекулы интегринов, находящиеся на поверхности лейкоцитов, обеспечивают связывание этих клеток с различными CAMs, экспрессироваными на поверхности клеток эндотелия сосудов (в частности, с белками ICAMS). Помимо их роли в адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов, молекулы CAMs обеспечивают увеличение силы взаимодействия и между другими клетками иммунной системы.

ICAMS – молекулы клеточной адгезии, белки, принадлежащие к суперсемейству иммуноглобулинов; обеспечивают прочную адгезию лейкоцитов к клеткам эндотелия.

Нейтрофилы являются первыми клетками, которые присоединяются к активированному эндотелию и проникают в инфицированные или поврежденные ткани. Все другие лейкоциты (моноциты, базофилы, эозинофилы, лимфоциты) проникают в ткани с помощью такого же механизма.

Экстравазация – это сложный, тонко регулируемый многоступенчатый процесс. Нейтрофилы должны распознать воспаленный эндотелий; прочно прикрепиться к нему, чтобы их не унес поток крови; затем нейтрофилы должны проникнуть через слой эндотелия и попасть в подлежащую ткань. Этот процесс может быть разделен на 4 этапа: 1 – роллинг (перекатывание вдоль внутренней поверхности сосуда); 2 – активация под действием хемоаттрактантов; 3 – адгезия нейтрофилов к клеткам эндотелия; 4 – трансэндотелиальная миграция.

На первом этапе нейтрофилы слабо прикрепляются к эндотелию с помощью низкоаффинного взаимодействия между гликопротеинами (муцинами) поверхности нейтрофила и селектинами на поверхности активированных медиаторами воспаления эндотелиальных клеток. В отсутствие дополнительных сигналов слабые взаимодействия, удерживающие нейтрофил вблизи эндотелиальных клеток, быстро разрушаются под воздействием потока крови, который образует завихрения позади клеток. В результате поверхность нейтрофила освобождается, клетка поворачивается и вновь прикрепляется к эндотелию. Таким образом возникает перекатывание клетки вдоль внутренней поверхности сосуда – роллинг.

На втором этапе, по мере того как нейтрофил, вращаясь, перемещается вдоль сосуда, он может подвергнуться воздействию хемокинов (ИЛ-8) или других хемоаттрактантов, которые поступают из очага воспаления. Распознав с помощью соответствующих рецепторов хемоаттрактанты, нейтрофилы активируются и на их поверхности происходят конформационные изменения в молекулахинтегринов, вызывающие их активацию.

На третьем этапе осуществлется связывание активированных интегринов с молекулами ICAMS на активированном эндотелии, что обеспечивает достаточно сильную адгезию нейтрофилов к клеткам сосудистого эндотелия, обеспечивая им возможность проникнуть в ткань.

Наконец, на заключительном этапе экстравазации происходит проникновение нейтрофилов через слой эндотелиальных клеток в подлежащую ткань с последующим их перемещением по градиенту концентрации хемоаттрактантов в очаг воспаления, где нейтрофилы фагоцитируют патогены и/или поврежденные и погибающие клетки. (рис. 13).

Рисунок 13. Экстравазация нейтрофилов

1 – взаимодействие селектина с муцином индуцирует роллинг;

2 – связывание хемоаттрактанта с соответствующим рецептором вызывает изменение конформации и активацию молекулы интегрина;

3 – связывание интегрина с ICAMs обеспечивает адгезию нейтрофила к клеткам эндотелия.

Таким образом, на ранних стадиях воспалительного ответа в результате экстравазации происходит инфильтрация очага воспаления нейтрофилами. Пик этой инфильтрации достигается в течение 5-6 часов от начала воспалительного ответа благодаря возрастанию образования нейтрофилов в костном мозге в ответ на инфицирование или повреждение тканей. В норме у взрослого человека в сутки образуется в среднем примерно 10¹⁰ нейтрофилов. Однако во время острого воспаления число этих клеток может возрасти в десятки раз.

Проникшие в очаг воспаления активированные нейтрофилы экспрессируют большое количество рецепторов для хемоаттратантов (хемокины, продукты активации комплемента – С3а, С5а, С5b67, фибринопептиды, простогландины и лейкотриены и др.), Fc-рецепторов и рецепторов к белкам комплемента, что стимулирует фагоцитоз опсонизированных антителами и комплементом патогенов.

В активированных нейтрофилах возникает также «дыхательный взрыв», который сопровождается продукцией активных форм кислорода и окиси азота. Эти соединения, помимо внутриклеточной бактерицидности, могут выделяться во внешнюю среду, куда выделяется и содержимое первичных и вторичных гранул нейтрофилов (протеазы, фосфолипазы, эластазы, коллагеназы). Это играет важную роль в разрушении различных патогенов, одновременно вызывая повреждение окружающих тканей, что характерно для воспалительного ответа. Аккумуляция погибших клеток и микроорганизмов вместе с жидкостью и различными белками приводит к образованию гноя.

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 3263 | Нарушение авторских прав