АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ГЛАВА 6. МОНОЦИТЫ/МАКРОФАГИ И ДЕНДРИТНЫЕ КЛЕТКИ, ИХ РОЛЬ ВО ВРОЖДЕННОМ И АДАПТИВНОМ

ИММУННОМ ОТВЕТЕ

Происхождение моноцитов и тканевых макрофагов. Резидентные и воспалительные макрофаги, механизмы их участия во врожденном иммунном ответе.. Антигенпредставляющая функция макрофагов. Основные субпопуляции дендритных клеток, их происхождение и функции. Роль дендритных клеток в представлении антигенов, в индукции и регуляции адаптивного иммунного ответа.

Система мононуклеарных фагоцитов объединяет на основе единства происхождения, морфологии и функции моноциты периферической крови и тканевые макрофаги различной локализации.

Во взрослом организме моноцитопоэз постоянно идет в костном мозге. Наименее зрелыми мононуклеарными фагоцитами являются монобласты костного мозга. Они дифференцируются из общих грануломоноцитарных клеток-предшественников, которые, в свою очередь, происходят от единой полипотентной гемопоэтической стволовой клетки (рис. 14).

ткань

Рисунок 14. Основные этапы дифференцировки макрофагов

(по В.Г. Галактионову, Москва, 1998)

Продукция моноцитов в костном мозге находится под контролем целой группы ростовых факторов: ИЛ-3 и колониестимулирующие факторы (ГМ-КСФ, M-КСФ) стимулируют митотическую активность предшественников моноци­тов, а простагландин Е (ПГE) и интерфероны (IFN-α, IFN-β) ингибируют деление этих клеток.

ИЛ-3 соответствует своему второ­му названию - «мульти КСФ», так как стимулирует все ростки крове­творения, ГМ-КСФ стимулирует продукцию гранулоцитов и макро­фагов, а также активирует функции макрофагов. Специфическим фактором роста для мононуклеарных фагоцитов считается M-КСФ, продуцентами которого могут служить стромальные клетки костно­го мозга, моноциты, тканевые макрофаги, Т-хелперы, фибробласты, эпителиальные клетки эндометрия и некоторые другие. M-КСФ стимулирует не только пролиферацию предшественников моноци­тов, но и микробицидную и туморицидную активность зрелых кле­ток.

Образовавшиеся в костном мозге моноциты менее чем через сутки мигрируют в периферическую кровь. Часть из них остается в костном мозге, превращаясь в резидентные макрофаги костного мозга. При воспалении образование моноцитов резко увеличивается, чтобы обеспечить возросшие потребности в фагоцитирующих клетках. В связи с этим сокращается время клеточного цикла у промоноцитов, их становится больше, а в крови соответственно возрастает коли­чество моноцитов. В качестве факторов, усиливающих моноцито­поэз, выступают провоспалительные цитокины, которые продуцируются и секретируются макрофагами в очаге воспаления. Таким образом осуществляется положительная обратная связь в регуляции моноцитопоэза.

В крови моноциты распределяются на пристеночный и цирку­лирующий пулы, количественные соотношения которых могут меняться. Циркулирующие моноциты находятся в кровотоке, а пристеночные моноциты достаточно прочно прикреплены к эндотелию сосудов и готовы к экстравазации из сосудов в ткани. Закономерная миграция моноцитов из кровотока в ткани опо­средована экспрессией на моноцитах и на эндотелиальных клет­ках специализированных молекул адгезии. Выйдя из кровеносного русла, моноцит не способен вернуться в циркуляцию, процесс миграции в ткани идет постоянно, а при воспалении ускоряется и приобретает направленный характер.

В последние годы появились данные о неоднородности популяции моноцитов. На основе мембранного фенотипа и функциональных особенностей выделяют две основные субпопуляции моноцитов: CD14⁺⁺CD16^- и CD14⁺CD16⁺.

CD14⁺⁺CD16^- субпопуляция составляет большинство моноцитов крови. Эти клетки обладают более высокой фагоцитарной и бактерицидной активностью, секретируют практически все провоспалительные цитокины, имеют высокую плотность FcγRI и рецепторов для хемоаттрактантов, в том числе для воспалительных хемокинов. На их поверхности в большом количестве экспрессированы β-интегрины. Благодаря такому репертуару рецепторов эта субпопуляция моноцитов предназначена в первую очередь для эмиграции в очаги воспаления, где они превращаются в макрофаги очагов воспаления, функцией которых является участие в основных защитных реакциях врожденного иммунитета – фагоцитозе, внутриклеточной бактерицидности и развитии воспаления.

Резидентные макрофаги постоянно дифференцируются в результате спонтанной миграции CD14⁺CD16⁺ моноцитов из кровотока в ткани под влиянием невоспалительных, так называемых гомеостатических хемокинов. Основным таким хемокином для резидентных МФ является фракталкин (СХ3CL1), рецепторы для него в большом количестве экспрессированы на CD14⁺CD16⁺ моноцитах.

Резидентные МФ участвуют главным образом в гомеостатических процессах: обменных, регуляторных и репаративных. Они утилизируют поврежденные, стареющие и апоптозные клетки, способствуют резорбции очагов воспаления и некроза и заживлению ран. Резидентные тканевые МФ фагоцитируют также иммунные комплексы и продукты лизиса клеточных структур, образующиеся в результате комплементзависимого лизиса и цитолитического действия эффекторных Т-лимфоцитов. Они также являются профессиональными антигенпредставляющими клетками.

К резидентным МФ относятся: альвеолярные, плевральные, перитонеальные макрофаги, Купферовские клетки печени, гистиоциты соединительной ткани, остеокласты, клетки микроглии, мезингиальные клетки почек, макрофаги тимуса и резидентные МФ периферических лимфоидных органов. Эти клетки могут значительно различаться по морфологии, составу поверхностных рецепторов и маркеров, набору секретируемых цитокинов, а следовательно и по функциям.

Резидентные тканевые макрофаги относятся к долгоживущим клеткам: про­должительность их жизни исчисляется месяцами и годами. Если не происходит их мобилизации в очаг инфекции или воспаления, они могут погибать, мигрируя в селезенку или лимфатические узлы. Ле­гочные макрофаги покидают легкие через воздухоносные пути.

Большое количество резидентных макрофагов находится в соединительной ткани, в лимфоузлах и лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми, в том числе со слизистыми воздухоносных путей (интерстициальные макрофаги легких).

Альвеолярные макрофаги, выстилающие легочные альвеолы, считаются важнейшими клетка­ми, участвующими в поддержании иммунного гомеостаза лег­ких. Особую субпопуляцию составляют плевральные макрофаги, по своим свойствам близкие к перитонеальным макрофагам.

Резидентные макрофаги в печени – это звездчатые клетки Купфера, содержащие эндогенную пероксидазу и первичные лизосомы с ферментами, они обладают функциями фагоцитоза и пиноцитоза. Купферовские клетки печени составляют около 50% от всех клеток системы мононуклеарных фагоцитов. Они локализованы в пространстве между сосудами и гепатоцитами и участвуют в фильтрации продуктов, поступающих в печеночные клетки из кровотока.

В центральной нервной системе основные функции резидентных тканевых макрофагов – (фагоцитоз, секрецию цитокинов, цитотоксическое действие, презентацию антигенов, и др.) выполняют клетки микроглии и астроциты.

Важнейшей функцией резидентных МФ тимуса является поглощение и утилизация тимоцитов, массово погибающих в процессе отрицательной селекции в коре тимуса.

Моноциты периферической крови в присутствии определенных факторов могут дифференцироваться не только в тканевые макрофаги, но и в дендритные клетки (ДК). Было установлено, что такими факторами являются ГМ-КСФ и ИЛ-4. В результате действия этих цитокинов обра­зуется мономорфная популяция ДК, имеющая характеристики не­зрелых ДК периферических тканей.

Созревание, дифференцировка и активация макрофагов зави­сят от ростовых факторов (ИЛ-3, ГМ-КСФ, M-КСФ) и от активирующих цитокинов (IFN-γ).

Среди функций IFN-γ одной из важнейших яв­ляется активация эффекторных функций как резидентных, так и воспалительных макрофагов: их внутриклеточной микробицидности и цитотоксичности, продукции ими цитокинов, супероксидных и нитроксидных радикалов и простогландинов. IFN-γ стимулирует также экспрессию антигенов МНС I и II классов, тем самым повышая эффективность презентации антигенов и способствуя их распознаванию Т-лимфоцитами.

Воспалительные тканевые макрофаги образуются из CD14⁺⁺CD16^- моноцитов, которые содержат на своей поверхности множество рецепторов для воспалительных хемокинов, в первую очередь CCR2, который является маркером CD14⁺⁺CD16^- моноцитов и отсутствует у резидентных макрофагов, благодаря чему экспрессирующие CCR2 моноциты мигрируют в очаги воспаления.

Воспалительные макрофаги являются одними из основных эффекторных клеток врожденного иммунитета, так как осуществляют фагоцитоз и внутриклеточный киллинг большинства патогенов. Продуцируя большое количество провоспалительных цитокинов, эти клетки стимулируют развитие защитной воспалительной реакции и вовлекают в нее другие клетки врожденной и адаптивной иммунной системы.

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 3365 | Нарушение авторских прав