Происхождение моноцитов и тканевых макрофагов. Резидентные и воспалительные макрофаги, механизмы их участия во врожденном иммунном ответе.. Антигенпредставляющая функция макрофагов. Основные субпопуляции дендритных клеток, их происхождение и функции. Роль дендритных клеток в представлении антигенов, в индукции и регуляции адаптивного иммунного ответа.
Система мононуклеарных фагоцитов объединяет на основе единства происхождения, морфологии и функции моноциты периферической крови и тканевые макрофаги различной локализации.
Во взрослом организме моноцитопоэз постоянно идет в костном мозге. Наименее зрелыми мононуклеарными фагоцитами являются монобласты костного мозга. Они дифференцируются из общих грануломоноцитарных клеток-предшественников, которые, в свою очередь, происходят от единой полипотентной гемопоэтической стволовой клетки (рис. 14).
ткань
Рисунок 14. Основные этапы дифференцировки макрофагов
(по В.Г. Галактионову, Москва, 1998)
Продукция моноцитов в костном мозге находится под контролем целой группы ростовых факторов: ИЛ-3 и колониестимулирующие факторы (ГМ-КСФ, M-КСФ) стимулируют митотическую активность предшественников моноцитов, а простагландин Е (ПГE) и интерфероны (IFN-α, IFN-β) ингибируют деление этих клеток.
ИЛ-3 соответствует своему второму названию - «мульти КСФ», так как стимулирует все ростки кроветворения, ГМ-КСФ стимулирует продукцию гранулоцитов и макрофагов, а также активирует функции макрофагов. Специфическим фактором роста для мононуклеарных фагоцитов считается M-КСФ, продуцентами которого могут служить стромальные клетки костного мозга, моноциты, тканевые макрофаги, Т-хелперы, фибробласты, эпителиальные клетки эндометрия и некоторые другие. M-КСФ стимулирует не только пролиферацию предшественников моноцитов, но и микробицидную и туморицидную активность зрелых клеток.
Образовавшиеся в костном мозге моноциты менее чем через сутки мигрируют в периферическую кровь. Часть из них остается в костном мозге, превращаясь в резидентные макрофаги костного мозга. При воспалении образование моноцитов резко увеличивается, чтобы обеспечить возросшие потребности в фагоцитирующих клетках. В связи с этим сокращается время клеточного цикла у промоноцитов, их становится больше, а в крови соответственно возрастает количество моноцитов. В качестве факторов, усиливающих моноцитопоэз, выступают провоспалительные цитокины, которые продуцируются и секретируются макрофагами в очаге воспаления. Таким образом осуществляется положительная обратная связь в регуляции моноцитопоэза.
В крови моноциты распределяются на пристеночный и циркулирующий пулы, количественные соотношения которых могут меняться. Циркулирующие моноциты находятся в кровотоке, а пристеночные моноциты достаточно прочно прикреплены к эндотелию сосудов и готовы к экстравазации из сосудов в ткани. Закономерная миграция моноцитов из кровотока в ткани опосредована экспрессией на моноцитах и на эндотелиальных клетках специализированных молекул адгезии. Выйдя из кровеносного русла, моноцит не способен вернуться в циркуляцию, процесс миграции в ткани идет постоянно, а при воспалении ускоряется и приобретает направленный характер.
В последние годы появились данные о неоднородности популяции моноцитов. На основе мембранного фенотипа и функциональных особенностей выделяют две основные субпопуляции моноцитов: CD14++CD16- и CD14+CD16+.
CD14++CD16- субпопуляция составляет большинство моноцитов крови. Эти клетки обладают более высокой фагоцитарной и бактерицидной активностью, секретируют практически все провоспалительные цитокины, имеют высокую плотность FcγRI и рецепторов для хемоаттрактантов, в том числе для воспалительных хемокинов. На их поверхности в большом количестве экспрессированы β-интегрины. Благодаря такому репертуару рецепторов эта субпопуляция моноцитов предназначена в первую очередь для эмиграции в очаги воспаления, где они превращаются в макрофаги очагов воспаления, функцией которых является участие в основных защитных реакциях врожденного иммунитета – фагоцитозе, внутриклеточной бактерицидности и развитии воспаления.
Моноциты с фенотипом CD14+CD16+ экспрессируют на своей поверхности большое количество белков МНС II класса и костимулирующих молекул. Они также участвуют в фагоцитозе и продукции медиаторов воспаления, но эти функции у них выражены слабее, чем у моноцитов CD14++CD16-. Однако CD14+CD16+ моноциты гораздо более эффективно представляют антигены, секретируют значительные количества ИЛ-1 и IFN-α. Предполагается, что именно они являются предшественниками резидентных тканевых макрофагов.
Выделяют две разновидности тканевых макрофагов: резидентные и воспалительные.
Резидентные макрофаги постоянно дифференцируются в результате спонтанной миграции CD14+CD16+ моноцитов из кровотока в ткани под влиянием невоспалительных, так называемых гомеостатических хемокинов. Основным таким хемокином для резидентных МФ является фракталкин (СХ3CL1), рецепторы для него в большом количестве экспрессированы на CD14+CD16+ моноцитах.
Резидентные МФ участвуют главным образом в гомеостатических процессах: обменных, регуляторных и репаративных. Они утилизируют поврежденные, стареющие и апоптозные клетки, способствуют резорбции очагов воспаления и некроза и заживлению ран. Резидентные тканевые МФ фагоцитируют также иммунные комплексы и продукты лизиса клеточных структур, образующиеся в результате комплементзависимого лизиса и цитолитического действия эффекторных Т-лимфоцитов. Они также являются профессиональными антигенпредставляющими клетками.
К резидентным МФ относятся: альвеолярные, плевральные, перитонеальные макрофаги, Купферовские клетки печени, гистиоциты соединительной ткани, остеокласты, клетки микроглии, мезингиальные клетки почек, макрофаги тимуса и резидентные МФ периферических лимфоидных органов. Эти клетки могут значительно различаться по морфологии, составу поверхностных рецепторов и маркеров, набору секретируемых цитокинов, а следовательно и по функциям.
Резидентные тканевые макрофаги относятся к долгоживущим клеткам: продолжительность их жизни исчисляется месяцами и годами. Если не происходит их мобилизации в очаг инфекции или воспаления, они могут погибать, мигрируя в селезенку или лимфатические узлы. Легочные макрофаги покидают легкие через воздухоносные пути.
Большое количество резидентных макрофагов находится в соединительной ткани, в лимфоузлах и лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми, в том числе со слизистыми воздухоносных путей (интерстициальные макрофаги легких).
Альвеолярные макрофаги, выстилающие легочные альвеолы, считаются важнейшими клетками, участвующими в поддержании иммунного гомеостаза легких. Особую субпопуляцию составляют плевральные макрофаги, по своим свойствам близкие к перитонеальным макрофагам.
Резидентные макрофаги в печени – это звездчатые клетки Купфера, содержащие эндогенную пероксидазу и первичные лизосомы с ферментами, они обладают функциями фагоцитоза и пиноцитоза. Купферовские клетки печени составляют около 50% от всех клеток системы мононуклеарных фагоцитов. Они локализованы в пространстве между сосудами и гепатоцитами и участвуют в фильтрации продуктов, поступающих в печеночные клетки из кровотока.
В центральной нервной системе основные функции резидентных тканевых макрофагов – (фагоцитоз, секрецию цитокинов, цитотоксическое действие, презентацию антигенов, и др.) выполняют клетки микроглии и астроциты.
Важнейшей функцией резидентных МФ тимуса является поглощение и утилизация тимоцитов, массово погибающих в процессе отрицательной селекции в коре тимуса.
Моноциты периферической крови в присутствии определенных факторов могут дифференцироваться не только в тканевые макрофаги, но и в дендритные клетки (ДК). Было установлено, что такими факторами являются ГМ-КСФ и ИЛ-4. В результате действия этих цитокинов образуется мономорфная популяция ДК, имеющая характеристики незрелых ДК периферических тканей.
Созревание, дифференцировка и активация макрофагов зависят от ростовых факторов (ИЛ-3, ГМ-КСФ, M-КСФ) и от активирующих цитокинов (IFN-γ).
Среди функций IFN-γ одной из важнейших является активация эффекторных функций как резидентных, так и воспалительных макрофагов: их внутриклеточной микробицидности и цитотоксичности, продукции ими цитокинов, супероксидных и нитроксидных радикалов и простогландинов. IFN-γ стимулирует также экспрессию антигенов МНС I и II классов, тем самым повышая эффективность презентации антигенов и способствуя их распознаванию Т-лимфоцитами.
Воспалительные тканевые макрофаги образуются из CD14++CD16- моноцитов, которые содержат на своей поверхности множество рецепторов для воспалительных хемокинов, в первую очередь CCR2, который является маркером CD14++CD16- моноцитов и отсутствует у резидентных макрофагов, благодаря чему экспрессирующие CCR2 моноциты мигрируют в очаги воспаления.
Воспалительные макрофаги являются одними из основных эффекторных клеток врожденного иммунитета, так как осуществляют фагоцитоз и внутриклеточный киллинг большинства патогенов. Продуцируя большое количество провоспалительных цитокинов, эти клетки стимулируют развитие защитной воспалительной реакции и вовлекают в нее другие клетки врожденной и адаптивной иммунной системы.