АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Участие макрофагов во врожденном иммунном ответе

Моноциты/макрофаги являются важнейшими эффекторными клетками врожденной иммунной системы. Они обладают обширным репертуаром ПРР, как поверхностных, так и внутриклеточных, с помощью которых детектируют ПАМС инфекционных возбудителей и ОАМС поврежденных и разрушенных клеток организма, а также патологически измененные в результате тех или иных заболеваний молекулярные структуры клеток и тканей. Ведущую роль, однако, играет участие этих клеток во врожденном противоинфекционном иммунитете. При внедрении патогенов в организм с участием целого ряда клеток и гуморальных механизмов развивается ведущий комплексный эффекторный механизм врожденной иммунной защиты – воспаление. В нем одну из главных ролей играют моноциты и тканевые макрофаги. Воспалительный ответ обеспечивает раннюю защиту сразу после инфицирования или повреждения ткани, чтобы ограничить поврежденный участок и уничтожить проникших в организм возбудителей. Важную роль в развитии этой защитной реакции играют нейтрофилы, которые первыми, в течение нескольких часов, получив ряд стимулов (распознавание патогенов с помощью ПРР, воздействие хемокинов, повышение адгезивных свойств и проницаемости сосудов), мигрируют из кровотока в ткани. Там нейтрофилы фагоцитируют патогены и выделяют медиаторы, которые способствуют развитию воспаления. Среди этих медиаторов находятся воспалительные белки макрофагов (MIP-12 и MIP-1β) и другие хемоаттрактанты, которые вызывают хемотаксис моноцитов в очаг воспаления. Клетки эпителия инфицированной ткани и эндотелия сосудов также продуцируют ряд хемокинов, стимулирующих миграцию моноцитов в очаг реакции.

Активированные CD14⁺⁺CD16^- моноциты поступают в очаг реакции через 5-96 часов после начала воспаления. Под влиянием ряда стимулов (воздействие TNF-α, IFN-γ и др. цитокинов, распознавание патогенов с помощью поверхностных Толл-подобных и других рецепторов) моноциты дифференцируются в воспалительные тканевые макрофаги (макрофаги очагов воспаления и некроза). Эти активированные макрофаги обладают повышенной фагоцитарной активностью и повышенной секрецией целого ряда медиаторов и цитокинов, которые способствуют развитию воспаления.

Воспалительные макрофаги секретируют три главных цитокина (ИЛ-1, ИЛ-6 и TNF-α), которые индуцируют множество локальных и системных проявлений острого воспаления. Все три цитокина действуют локально, индуцируя повышение сосудистой проницаемости. TNF-α и ИЛ-1повышают экспрессию молекул адгезии на клетках эндотелия сосудов: Е-селектина, который избирательно связывается с молекулами адгезии на поверхности нейтрофилов, а также молекул ICAM и VCAM, которые связываются с интегринами, имеющимися соответственно на поверхности лимфоцитов и моноцитов. Циркулирующие нейтрофилы, моноциты и лимфоциты распознают эти молекулы адгезии на стенках кровеносных сосудов, прикрепляются к ним и затем проходят через стенку сосуда в воспаленную ткань.

ИЛ-1 и TNF-α также воздействуют на макрофаги и клетки эндотелия, индуцируя в них синтез хемокинов, что стимулирует экстравазацию в ткань дополнительных количеств нейтрофилов и моноцитов.

Кроме того, IFN-γ и TNF-α активируют воспалительные макрофаги, повышая их фагоцитарную активность и выделение в ткань литических ферментов.

Локальное острое воспаление может протекать без явного вовлечения адаптивной иммунной системы. Однако часто цитокины, выделяемые в очаге воспаления макрофагами и другими клетками врожденной иммунной системы, стимулируют адгезию лимфоцитов к воспаленному эндотелию, что приводит к дополнительному поступлению в очаг реакции не только нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов, базофилов и тучных клеток, но и лимфоцитов. Поступившие в воспалительный очаг клетки врожденной иммунной системы прежде всего участвуют в уничтожении патогенов и стимулируют восстановление поврежденной воспалением ткани.

Поступившие в инфицированную ткань лимфоцитыконтактируют с резидентными макрофагами и дендритными клетками и распознаютпрезентированные на их поверхности антигенные детерминанты патогенов. Под влиянием цитокинов, выделяемых АПК, начинается активация и дифференцировка лимфоцитов, что способствует развитию адаптивного иммунного ответа.

Продолжительность и интенсивность острого локального воспаления должны тонко регулироваться, чтобы контролировать эффективное уничтожение патогенов, вместе с тем ограничивая повреждение ткани и стимулируя процессы регенерации, необходимые для выздоровления. Показано, что в ограничении воспалительного ответа важную роль играет TGF-β. Этот цитокин, выделяемый макрофагами, также способствует аккумуляции и пролиферации фибробластов и формированию внеклеточного матрикса, что необходимо для нормального восстановления тканей. Выделяемый макрофагами ИЛ-10 аутокринно подавляет продукцию провоспалительных цитокинов этими клетками, ограничивая их активность и способствуя завершению воспалительного ответа.

Локальный воспалительный ответ сопровождается системным воспалительным ответом, известным как ответ острой фазы. Для него характерно возникновение лихорадки, повышение синтеза «стрессовых» гормонов, таких как АКТГ и кортикостероиды, повышение выработки лейкоцитов (лейкоцитоз) и синтез большого количества белков острой фазы. Провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, TNF-α), выделяемые макрофагами, действуя через кровь на терморегуляторный центр гипоталамуса, вызывают повышение температуры. Это подавляет размножение большого числа патогенов. В промежуток времени от 12 до 24 часов от начала острого воспалительного ответа возрастает уровень этих цитокинов, которые стимулируют синтез белков острой фазы в печени, в первую очередь С-реактивного белка, сывороточного амилоида А и фибриногена.

TNF-α также действует на клетки эндотелия сосудов и на макрофаги, индуцируя секрецию колониестимулирующих факторов (ГМ-КСФ, М-КСФ, Г-КСФ). Эти факторы стимулируют гемопоэз, что приводит к транзиторному повышению числа лейкоцитов, которые необходимы для борьбы с инфекцией.

Моноциты и макрофаги синтезируют также IFN-α, который обладает самой сильной противовирусной активностью среди всех интерферонов. Тем самым они осуществляют эффективную врожденную противовирусную защиту. IFN-α выполняет и иммунорегуляторную функцию, он, в частности, активирует макрофаги и некоторые субпопуляции лимфоцитов.