АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Активации комплемента

Прочитайте:
  1. III. 1. 1. Классический путь активации комплемента
  2. III. 1. 2. Альтернативный путь активации комплемента
  3. Альтернативный пусть каскада комплемента
  4. Альтернативный путь активации.
  5. Биологическая роль системы комплемента,фрагментов комплемента.Регуляция системы комплемента.
  6. Биологические последствия активации свободно-радикального процесса в клетке
  7. БИОХИМИЯ АКТИВАЦИИ КЛЕТОК–МИШЕНЕЙ
  8. Благодаря активации этой области коры формируется четко локализованное болевое ощущение.
  9. БОЛЕЗНИ С ДЕФИЦИТОМ КОМПОНЕНТОВ КОМПЛЕМЕНТА

 

Комплекс С4-2 в свою очередь является каталитическим центром для расщепления и активации компонента С3. С3 расщепляется на 2 фрагмента: С3а, переходящий в жидкую фазу; и С3b, который связывается с клеточной мембраной. С3b служит каталитическим центром протеолитического расщепления компонента С5. Образующийся при этом фрагмент С5а переходит в жидкую фазу, а С5b остается связанным с клеткой.

С5b крайне лабилен и стабилизируется только при связывании с С6 и С7. Комплекс С5b67 может существовать в растворимой форме, а может связываться с мембраной клетки-мишени. Связанный с мембраной комплекс С5b67 присоединяет к себе ряд молекул С8 и С9, в результате чего образуются макромолекулярные комплексы С5-9, которые называются мембраноатакующими, а также литическими комплексами. Они вызывают очаговые ультраструктурные повреждения мембраны клетки, что приводит к ее лизису.

Последовательность вовлечения компонентов комплемента при классическом пути активации представлена на рис. 11.

 

 

Рисунок 11. Классический путь активации системы комплемента

 

Молекула С9 представляет собой белок, гомологичный перфорину. Как и перфорин, С9 способен полимеризоваться при контакте с фосфолипидами мембраны, в результате чего формируется цилиндрический комплекс. Цилиндры образуют поры, которые нарушают целостность мембраны и создают возможность для поступления ионов Н+, Na++ и воды, что и приводит к осмотическому лизису клетки. Комплекс С5-9 может присутствовать и в жидкой фазе, однако при этом он не активен. Это связано с присутствием в его составе сывороточного белка S. Полагают, что этот белок препятствует формированию литически активного комплекса С5-9. Аналогичной активностью обладают липопротеины низкой плотности. Некоторые ингибирующие субстанции (протектин, гликофорин) взаимодействуют с атакующим комплексом в составе мембран и препятствуют осуществлению лизиса клеток, в частности, аутолиза клеток хозяина.

Биологические эффекты системы комплемента:

· литическое действие на клетки мишени и лизис высокомолекулярных иммунных комплексов (комплекс С5-9);

· иммунное прилипание (нейтрофилы связываются с мембранами клеток, несущими С3b фрагмент, затем происходит экзоцитоз гранул и фагоцитоз);

· хемотаксис - миграция лейкоцитов по направлению к фрагментам комплемента, перешедшим в жидкую фазу (С3а, С5а, С5 b67 ). Благодаря этому происходит концентрация макрофагов и нейтрофилов в очаге развивающейся иммунологической реакции, где эти клетки участвуют в фагоцитозе иммунных комплексов и продуктов гидролиза антигена. При дефиците С5 в очагах воспаления практически отсутствует нейтрофильная инфильтрация;

· активация системы комплемента приводит к образованию анафилатоксинов С3а и С5а, физиологическая роль которых состоит в активации идегрануляции тучных клеток и базофилов. Выделяющиеся при этом биологически активные вещества (гистамин, серотонин, брадикинин и др.) повышают проницаемость сосудов, обеспечивая тем самым прохождение фагоцитов в очаг реакции. Однако при избыточном образовании С3а и С5а за счет повышенного выделения вазоактивных аминов и метаболитов арахидоновой кислоты может возникнуть сердечно-сосудистый коллапс и бронхоспазм, т.е. состояние, напоминающее анафилаксию;

· активация кининовой системы (С2 b ) также приводит к повышению проницаемости сосудов.

 

Так как активация системы комплемента представляет собой протеолитический каскад, на каждом этапе которого увеличивается число молекул, участвующих в реакции, то для обеспечения регуляции работы этой сложной системы реакций существует специальная система контроля. Каждый этап активации контролируется соответствующим ингибитором. Наиболее важными являются ингибиторы первого и третьего компонентов комплемента – С1ИНА (С1-инактиватор) и С3ИНА (С3-инактиватор), так как именно С1 и С3 компоненты являются ключевыми в механизмах активации комплемента (с С1 начинается классический, а с С3 – альтернативный путь активации).

 

Клетки человека защищены от действия комплемента мембранными белками, которые подавляют отдельные стадии активации. Регуляторы комплемента ограничивают действие комплемента на собственные клетки, блокируют его литический потенциал, а также неконтролируемое действие на многие биохимические процессы.

Ингибиторы ограничивают величину активации комплемента и контролируют соотношение между отдельными ее циклами. Ряд наследственных заболеваний связан именно с дефектами в продукции этих ингибиторов. Чаще всего имеет место дефицит С1ИНА, ведущий к наследственному ангионевротическому отеку, который проявляется рецидивами подкожных и подслизистых отеков.

Отеки появляются на лице, конечностях, в слизистых верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта (спастические боли в животе). Отек слизистой гортани может привести к асфиксии. Отеки безболезненны, не зудят, не сопровождаются крапивницей, продолжаются от 24 до 72 часов. Они связаны с повышенной выработкой одного или нескольких вазоактивных пептидов и кининов, которые неконтролируемо выделяются при активации комплемента в отсутствие С1ИНА.

При дефиците С3ИНА, ингибирующего расщепление компонента С3, наблюдается увеличенная продукция С3а. У этих больных выражен кожный зуд, обусловленный гистамином освобождающимся из тучных клеток при действии С3а.

 

Суммируя вышеизложенное, кратко опишем основные этапы активации комплемента по классическому пути.

Первый этап - взаимодействие антигена с антителом с образованием иммунного комплекса. Антиген, как известно, может быть растворимым, тогда происходит образование сравнительно небольших по размерам иммунных комплексов. Может быть корпускулярный антиген - чаще всего это микробные клетки или вирусы; антигенами могут являться и чужеродные клетки. Во всех этих случаях дальнейшие события, связанные с активацией комплемента, могут развиваться по-разному. Однако принципиальная схема является общей.

Вторым этапом является формирование активного центра для связывания С1q в Fc-фрагментах иммуноглобулинов. После образования активной молекулы С1, собственно, и начинается активация комплемента по классическому пути.

Третий этап связан с действием промежуточных и конечных продуктов активации комплемента, имеющих биологическую активность.

Основным эффектором, образующимся в результате активации комплемента, является макромолекулярный литический комплекс С5-9. Именно этот комплекс и обеспечивает разрушение антигена.

Важную роль играют переходящие в жидкую фазу С2b, С3а, С5а и С5b67 - фрагменты и комплексы комплемента, обеспечивающие анафилатоксичность, хемотаксис фагоцитов и повышение проницаемости сосудов, т.е. комплекс реакций, характеризующий экссудативное воспаление. В результате ограничивается очаг развивающейся реакции, происходит стимуляция фагоцитоза и удаление разрушенного антигена. Компоненты комплемента, связанные с мембранами клеток-мишеней, значительно облегчают их фагоцитоз (иммунное прилипание).

Таким образом,активация системы комплемента обеспечивает как лизис антигенов, так и удаление продуктов этого лизиса путем стимуляции фагоцитоза и повышения проницаемости сосудов. Можно сказать поэтому, что система комплемента, активируя механизмы врожденного иммунитета, дополняет эффекторное звено адаптивного гуморального иммунного ответа, что отражено в самом названии этой системы (complement – дополнять).

 

Рассмотрим в качестве примера механизм участия комплемента в иммунном цитолизе, имеющем место при действии антилимфоцитарной сыворотки (АЛС). АЛС представляет собой смесь иммуноглобулинов, выработанных в ответ на иммунизацию Т-лимфоцитами. В клинике АЛС применяется для профилактики реакции трансплантат против хозяина, возникающей при пересадках лимфоидных тканей. После взаимодействия Fab-фрагментов иммуноглобулинов АЛС с антигенными детерминантами Т-лимфоцитов-мишеней в Fc-фрагментах иммуноглобулинов вблизи шарнирного участка формируются центры для связывания C1q. Затем происходит «сборка» активных C1 компонентов с последующим вовлечением в реакцию компонентов С4 и С2. В результате образуются комплексы С4-2, активирующие С3 компонент комплемента. После этого в реакцию последовательно вовлекается большое количество молекул С5, С6, С7, С8, С9 и образуется множество мембраноатакующих комплексов С5-9. Итогом является массированное поражение клеточной мембраны лимфоцита-мишени с образованием пор диаметром 80-100А0, через которые вода попадает в цитоплазму лимфоцитов, происходит их набухание, деградация внутриклеточных структур, активация собственных лизосомных ферментов и, как итог, - гибель клеток.

 

Эта же цепь событий развивается всегда, когда комплемент связывается с антителами, которые присоединились к антигенным детерминантам, расположенным на поверхности клеток. По существу, вся система комплемента и была открыта благодаря этому наблюдению. Этот механизм лежит в основе реакции связывания комплемента, где индикатором служит гемолиз эритроцитов, происходящий в том случае, когда происходит связывание комплемента, обусловленное специфическим взаимодействием антигена с антителом (эритроцитов с IgG).

По классическому пути происходит также комплемент-зависимый лизис бактерий в комплексе с антителами с последующим фагоцитозом, который является механизмом опсонизирующей активности антител. Известно, что фагоцитоз усиливается в присутствии специфических антител.

Каким образом это осуществляется? В плазматической мембране нейтрофилов и макрофагов имеются рецепторы для Fc-фрагментов иммуноглобулинов и для С3 компонента комплемента. Fc-фрагменты молекул иммуноглобулинов связываются с Fc-рецепторами макрофагов и нейтрофилов. Образовавшийся комплекс с помощью Fab-фрагментов иммуноглобулинов взаимодействует с детерминантами антигена. В результате энергетической и конформационной перестройки молекулы иммуноглобулина в СН2 домене возникает активный центр, способный взаимодействовать с C1q-компонентом комплемента, вызывая затем активацию всей системы. В частности, происходит активация следующих компонентов комплемента, включая С3. Образовавшийся фрагмент С3b связывается с С3-рецепторами макрофага. Таким образом, молекула иммуноглобулина служит как бы «мостиком» между антигеном (бактериальной или чужеродной для данного организма клеткой) и эффекторной клеткой (макрофаг или нейтрофил). Мембраноатакующий комплекс С5-9 разрушает мембрану бактериальной клетки, а макрофаг поглощает образовавшиеся продукты ее распада.


Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 2019 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.004 сек.)