АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Активации комплемента

Комплекс С4-2 в свою очередь является каталитическим центром для расщепления и активации компонента С3. С3 расщепляется на 2 фрагмента: С3а, переходящий в жидкую фазу; и С3b, который связывается с клеточной мембраной. С3b служит каталитическим центром протеолитического расщепления компонента С5. Образующийся при этом фрагмент С5а переходит в жидкую фазу, а С5b остается связанным с клеткой.

С5b крайне лабилен и стабилизируется только при связывании с С6 и С7. Комплекс С5b67 может существовать в растворимой форме, а может связываться с мембраной клетки-мишени. Связанный с мембраной комплекс С5b67 присоединяет к себе ряд молекул С8 и С9, в результате чего образуются макромолекулярные комплексы С5-9, которые называются мембраноатакующими, а также литическими комплексами. Они вызывают очаговые ультраструктурные повреждения мембраны клетки, что приводит к ее лизису.

Последовательность вовлечения компонентов комплемента при классическом пути активации представлена на рис. 11.

Рисунок 11. Классический путь активации системы комплемента

Молекула С9 представляет собой белок, гомологичный перфорину. Как и перфорин, С9 способен полимеризоваться при контакте с фосфолипидами мембраны, в результате чего формируется цилиндрический комплекс. Цилиндры образуют поры, которые нарушают целостность мембраны и создают возможность для поступления ионов Н⁺, Na⁺⁺ и воды, что и приводит к осмотическому лизису клетки. Комплекс С5-9 может присутствовать и в жидкой фазе, однако при этом он не активен. Это связано с присутствием в его составе сывороточного белка S. Полагают, что этот белок препятствует формированию литически активного комплекса С5-9. Аналогичной активностью обладают липопротеины низкой плотности. Некоторые ингибирующие субстанции (протектин, гликофорин) взаимодействуют с атакующим комплексом в составе мембран и препятствуют осуществлению лизиса клеток, в частности, аутолиза клеток хозяина.

Биологические эффекты системы комплемента:

· литическое действие на клетки мишени и лизис высокомолекулярных иммунных комплексов (комплекс С5-9);

· иммунное прилипание (нейтрофилы связываются с мембранами клеток, несущими С3b фрагмент, затем происходит экзоцитоз гранул и фагоцитоз);

· хемотаксис - миграция лейкоцитов по направлению к фрагментам комплемента, перешедшим в жидкую фазу (С3а, С5а, С5 b67 ). Благодаря этому происходит концентрация макрофагов и нейтрофилов в очаге развивающейся иммунологической реакции, где эти клетки участвуют в фагоцитозе иммунных комплексов и продуктов гидролиза антигена. При дефиците С5 в очагах воспаления практически отсутствует нейтрофильная инфильтрация;

· активация системы комплемента приводит к образованию анафилатоксинов С3а и С5а, физиологическая роль которых состоит в активации идегрануляции тучных клеток и базофилов. Выделяющиеся при этом биологически активные вещества (гистамин, серотонин, брадикинин и др.) повышают проницаемость сосудов, обеспечивая тем самым прохождение фагоцитов в очаг реакции. Однако при избыточном образовании С3а и С5а за счет повышенного выделения вазоактивных аминов и метаболитов арахидоновой кислоты может возникнуть сердечно-сосудистый коллапс и бронхоспазм, т.е. состояние, напоминающее анафилаксию;

· активация кининовой системы (С2 b ) также приводит к повышению проницаемости сосудов.

Так как активация системы комплемента представляет собой протеолитический каскад, на каждом этапе которого увеличивается число молекул, участвующих в реакции, то для обеспечения регуляции работы этой сложной системы реакций существует специальная система контроля. Каждый этап активации контролируется соответствующим ингибитором. Наиболее важными являются ингибиторы первого и третьего компонентов комплемента – С1ИНА (С1-инактиватор) и С3ИНА (С3-инактиватор), так как именно С1 и С3 компоненты являются ключевыми в механизмах активации комплемента (с С1 начинается классический, а с С3 – альтернативный путь активации).

Клетки человека защищены от действия комплемента мембранными белками, которые подавляют отдельные стадии активации. Регуляторы комплемента ограничивают действие комплемента на собственные клетки, блокируют его литический потенциал, а также неконтролируемое действие на многие биохимические процессы.

Ингибиторы ограничивают величину активации комплемента и контролируют соотношение между отдельными ее циклами. Ряд наследственных заболеваний связан именно с дефектами в продукции этих ингибиторов. Чаще всего имеет место дефицит С1ИНА, ведущий к наследственному ангионевротическому отеку, который проявляется рецидивами подкожных и подслизистых отеков.

Отеки появляются на лице, конечностях, в слизистых верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта (спастические боли в животе). Отек слизистой гортани может привести к асфиксии. Отеки безболезненны, не зудят, не сопровождаются крапивницей, продолжаются от 24 до 72 часов. Они связаны с повышенной выработкой одного или нескольких вазоактивных пептидов и кининов, которые неконтролируемо выделяются при активации комплемента в отсутствие С1ИНА.

При дефиците С3ИНА, ингибирующего расщепление компонента С3, наблюдается увеличенная продукция С3а. У этих больных выражен кожный зуд, обусловленный гистамином освобождающимся из тучных клеток при действии С3а.

Суммируя вышеизложенное, кратко опишем основные этапы активации комплемента по классическому пути.

Первый этап - взаимодействие антигена с антителом с образованием иммунного комплекса. Антиген, как известно, может быть растворимым, тогда происходит образование сравнительно небольших по размерам иммунных комплексов. Может быть корпускулярный антиген - чаще всего это микробные клетки или вирусы; антигенами могут являться и чужеродные клетки. Во всех этих случаях дальнейшие события, связанные с активацией комплемента, могут развиваться по-разному. Однако принципиальная схема является общей.

Вторым этапом является формирование активного центра для связывания С1q в Fc-фрагментах иммуноглобулинов. После образования активной молекулы С1, собственно, и начинается активация комплемента по классическому пути.

Третий этап связан с действием промежуточных и конечных продуктов активации комплемента, имеющих биологическую активность.

Основным эффектором, образующимся в результате активации комплемента, является макромолекулярный литический комплекс С5-9. Именно этот комплекс и обеспечивает разрушение антигена.

Важную роль играют переходящие в жидкую фазу С2b, С3а, С5а и С5b67 - фрагменты и комплексы комплемента, обеспечивающие анафилатоксичность, хемотаксис фагоцитов и повышение проницаемости сосудов, т.е. комплекс реакций, характеризующий экссудативное воспаление. В результате ограничивается очаг развивающейся реакции, происходит стимуляция фагоцитоза и удаление разрушенного антигена. Компоненты комплемента, связанные с мембранами клеток-мишеней, значительно облегчают их фагоцитоз (иммунное прилипание).

Таким образом,активация системы комплемента обеспечивает как лизис антигенов, так и удаление продуктов этого лизиса путем стимуляции фагоцитоза и повышения проницаемости сосудов. Можно сказать поэтому, что система комплемента, активируя механизмы врожденного иммунитета, дополняет эффекторное звено адаптивного гуморального иммунного ответа, что отражено в самом названии этой системы (complement – дополнять).

Рассмотрим в качестве примера механизм участия комплемента в иммунном цитолизе, имеющем место при действии антилимфоцитарной сыворотки (АЛС). АЛС представляет собой смесь иммуноглобулинов, выработанных в ответ на иммунизацию Т-лимфоцитами. В клинике АЛС применяется для профилактики реакции трансплантат против хозяина, возникающей при пересадках лимфоидных тканей. После взаимодействия Fab-фрагментов иммуноглобулинов АЛС с антигенными детерминантами Т-лимфоцитов-мишеней в Fc-фрагментах иммуноглобулинов вблизи шарнирного участка формируются центры для связывания C1q. Затем происходит «сборка» активных C1 компонентов с последующим вовлечением в реакцию компонентов С4 и С2. В результате образуются комплексы С4-2, активирующие С3 компонент комплемента. После этого в реакцию последовательно вовлекается большое количество молекул С5, С6, С7, С8, С9 и образуется множество мембраноатакующих комплексов С5-9. Итогом является массированное поражение клеточной мембраны лимфоцита-мишени с образованием пор диаметром 80-100А⁰, через которые вода попадает в цитоплазму лимфоцитов, происходит их набухание, деградация внутриклеточных структур, активация собственных лизосомных ферментов и, как итог, - гибель клеток.

Эта же цепь событий развивается всегда, когда комплемент связывается с антителами, которые присоединились к антигенным детерминантам, расположенным на поверхности клеток. По существу, вся система комплемента и была открыта благодаря этому наблюдению. Этот механизм лежит в основе реакции связывания комплемента, где индикатором служит гемолиз эритроцитов, происходящий в том случае, когда происходит связывание комплемента, обусловленное специфическим взаимодействием антигена с антителом (эритроцитов с IgG).

По классическому пути происходит также комплемент-зависимый лизис бактерий в комплексе с антителами с последующим фагоцитозом, который является механизмом опсонизирующей активности антител. Известно, что фагоцитоз усиливается в присутствии специфических антител.

Каким образом это осуществляется? В плазматической мембране нейтрофилов и макрофагов имеются рецепторы для Fc-фрагментов иммуноглобулинов и для С3 компонента комплемента. Fc-фрагменты молекул иммуноглобулинов связываются с Fc-рецепторами макрофагов и нейтрофилов. Образовавшийся комплекс с помощью Fab-фрагментов иммуноглобулинов взаимодействует с детерминантами антигена. В результате энергетической и конформационной перестройки молекулы иммуноглобулина в СН2 домене возникает активный центр, способный взаимодействовать с C1q-компонентом комплемента, вызывая затем активацию всей системы. В частности, происходит активация следующих компонентов комплемента, включая С3. Образовавшийся фрагмент С3b связывается с С3-рецепторами макрофага. Таким образом, молекула иммуноглобулина служит как бы «мостиком» между антигеном (бактериальной или чужеродной для данного организма клеткой) и эффекторной клеткой (макрофаг или нейтрофил). Мембраноатакующий комплекс С5-9 разрушает мембрану бактериальной клетки, а макрофаг поглощает образовавшиеся продукты ее распада.

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 1864 | Нарушение авторских прав