АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Рецепторы фагоцитов

Врожденная иммунная защита в крови и тканях обеспечивается главным образом фагоцитирующими клетками, которые с помощью соответствующих рецепторов распознают характерные поверхностные компоненты патогенов (ПАМС) и поглощают их. Фагоцитоз – это основной механизм разрушения микробов, он также играет важную роль в индукции защитного воспаления, во включении адаптивного иммунного ответа и в репарации поврежденных при патологическом процессе тканей. Многие типы клеток могут осуществлять фагоцитоз, однако главными фагоцитирующими клетками являются нейтрофилы, макрофаги и дендритные клетки, которые называются профессиональными фагоцитами.

Фагоцитоз – это рецептор-опосредованный процесс, при котором распознавание чужеродных частиц осуществляется с помощью клеточных рецепторов различных типов. Однако не все клеточные распознающие рецепторы стимулируют фагоцитоз. Например, так называемые Толл-подобные рецепторы представляют собой важное семейство сигнальных молекул, которые активируют продукцию цитокинов клетками (в первую очередь макрофагами и дендритными клетками), но не могут прямо стимулировать поглощение чужеродных частиц.

Рецепторы, которые непосредственно индуцируют процесс поглощения микробов, вирусов и других частиц, относятся к фагоцитарным рецепторам. Они подразделяются на две группы:

· рецепторы, осуществляющие прямое распознавание; а также

· рецепторы, осуществляющие опосредованное распознавание благодаря связыванию опсонинов.

К первой категории относятся лектиновые, в том числе маннозные, рецепторы и скавенджер-рецепторы. Маннозные рецепторы макрофагов относятся к лектинам С-типа, они распознают остатки маннозы на поверхности многих бактерий, грибов и простейших, которые отсутствуют в клетках млекопитающих. Маннозный рецептор макрофагов также связывает некоторые вирусы, включая вирус гриппа и ВИЧ (механизм этого связывания, однако, пока недостаточно изучен).

К лектиновым рецепторам С-типа относится и дектин-1 – рецептор, который распознает β-глюкановые полисахариды, содержащиеся в клеточных стенках различных бактерий. В эту же группу входит ДЕС-205, содержащийся на дендритных клетках. Этот рецептор распознает маннаны – полисахариды, содержащие маннозу, которые характерны для многих бактерий.

Скавенджер-рецепторы могут распознавать как компоненты апоптозных клеток, так и компоненты патогенов. Они представляют собой структурно разнообразную группу рецепторов, объединенных способностью связывать полианионные лиганды, такие как окисленные липопротеины низкой плотности, липополисахариды, липотейхоевая кислота и другие.

Скавенджер-рецепторы имеются на макрофагах и на многих типах дендритных клеток. Они участвуют в связывании и поглощении грам-положительных и грам-отрицательных бактерий, а также в фагоцитозе апоптозных клеток, так как распознают производные сиаловых кислот, содержащихся в продуктах клеточной деградации при апоптозе. Роль и механизмы работы этих рецепторов в настоящее время интенсивно изучаются. Наиболее изученными у человека являются скавенджер-рецепторы типа А и типа В.

К скавенджер-рецепторам типа А относятся, например, скавенджер-рецептор типа А1 (SR-A1) и скавенджер-рецептор MARCO.

SR-A1 содержится на макрофагах, он распознает апоптозные клетки, ЛПС бактерий, липотейхоевую кислоту (см. рис. 7), а также окисленные липопротеины низкой плотности, содержащиеся в атеросклеротических бляшках. Было показано, например, что мыши, лишенные SR-A1, более чувствительны к инфекциям, вызванным грам-положительными бактериями, включая золотистый стафилококк и листерии.

Скавенджер-рецептор MARCO экспрессируется на макрофагах маргинальной зоны селезенки, где происходит фильтрация крови. Он обеспечивает связывание интактных бактерий и способствует их удалению из кровотока.

Скавенджер-рецептор СD36 относится к скавенджер-рецепторам типа В. Он экспрессируется на макрофагах и распознает апоптозные и зараженные паразитами (например, малярийным плазмодием) эритроциты.

Рецепторы к опсонинам, относящиеся ко второй группе и осуществляющие опосредованное распознавание патогенов, также подразделяются на две категории:

· рецепторы к комплементу (CR1, CR3, CR4), которые связывают частицы, опсонизированные белками комплемента; а также

· Fc-рецепторы к постоянным фрагментам иммуноглобулинов, которые связывают микробы, вирусы и другие частицы, опсонизируя их.

Через рецепторы к фрагментам С1 и С3 компонентов комплемента (CR1-CR4, C1qR и С3bR), которые связывают опсонизированные этими фрагментами чужеродные молекулы и клетки, стимулируется фагоцитоз последних. Эти рецепторы содержатся в первую очередь на макрофагах, нейтрофилах и дендритных клетках (CR4).

Например, рецептор CR3, содержащийся на макрофагах и нейтрофилах, имеет два связывающих участка: один – для фрагмента комплемента iC3b, а другой – для микробных β-глюкановых полисахаридов. Связывание с этими двумя участками приводит к различным последствиям: связывание с iC3b стимулирует фагоцитоз, для которого характерно более медленное слияние фагосом и лизосом и относительно слабое микробицидное действие; в то же время одновременное связывание с iC3b и с микробными полисахаридами индуцирует гораздо более сильное и эффективное поглощение и уничтожение микробов. Однако воздействие на макрофаги дополнительных сигналов, например, воздействие провоспалительных цитокинов, может значительно усилить ответ и на связывание только одного iC3b.

Стимуляция через Fc-рецепторы значительно повышает эффективность фагоцитоза опсонизированных антителами патогенов, а также других чужеродных для организма частиц и молекул, против которых адаптивная иммунная система выработала антитела. Очень важна стимуляция фагоцитоза через Fc-рецепторы для эффективного удаления из организма иммунных комплексов, включающих в свой состав патогены, чужеродные белки, фрагменты поврежденных и погибших клеток, а также патологических белков (таких, например, как сывороточный амилоидный белок).

У человека обнаружено четыре варианта Fc-рецепторов для IgG, через которые стимулируется фагоцитоз опсонизированных частиц (FcγR1, FcγR2, FcγR3 и FcγR4), а также Fc-рецепторы для IgA (FcαR) и IgE (FcεR). Однако Fc-рецепторы для IgE, содержащиеся на таких клетках системы врожденного иммунитета, как тучные клетки, базофилы и эозинофилы, не относятся к фагоцитарным рецепторам. Через них происходит стимуляция дегрануляции этих клеток, приводящая к развитию воспалительного ответа в окружающих тканях.

Основные характеристики фагоцитарных клеточных рецепторов к комплементу и Fc-рецепторов приведены в табл. 6.

Таблица 6. Основные характеристики клеточных фагоцитарных рецепторов к опсонинам

* интегрины – подсемейство молекул клеточной адгезии, которые участвуют в межклеточных взаимодействиях и во взаимодействиях клеток с внеклеточным матриксом.

** ITAM – входящий в состав внутриклеточного домена Fc-рецепторов активационный мотив, основанный на тирозине; при участии фермента тирозинкиназы вызывает активацию определенных процессов в клетке.

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 2931 | Нарушение авторских прав