АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Антимикробные пептиды

Антимикробные пептиды синтезируются эпителиальными клетками слизистых оболочек и кожи, а также нейтрофилами. Они являются эндогенными антибиотиками, которые подавляют рост бактерий, грибов, простейших и некоторых вирусов. Антимикробные пептиды, содержащиеся в нейтрофильных гранулах, участвуют в уничтожении фагоцитированных этими клетками микробов.

Синтез антимикробных пептидов усиливается под действием провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, TNF-α). В свою очередь, некоторые антимикробные пептиды стимулируют синтез этих цитокинов и других медиаторов воспаления клетками системы врожденного иммунитета, в первую очередь макрофагами и тучными клетками. Некоторые из антимикробных пептидов являются хемоаттрактантами для нейтрофилов и дендритных клеток.

Антимикробные пептиды представляют собой катионные белки, которые подразделяются на семейства дефенсинов и кателицидинов.

Дефенсины – это семейство катионных антимикробных пептидов, состоящих из 29-35 аминокислотных остатков, которые включают шесть инвариантных цистеиновых остатков, образующих дисульфидные связи. Благодаря этим дисульфидным связям стабилизируется третичная структура молекул дефенсинов. По локализации дисульфидных связей дефенсины принято подразделять на α-дефенсины и β-дефенсины. У человека известно 3 α-дефенсина и 6 β-дефенсинов.

Главными продуцентами α-дефенсинов являются нейтрофилы и эпителиальные клетки кожи и слизистых оболочек. Патогенные микроорганизмы, фагоцитируемые нейтрофилами, убиваются дефенсинами при слиянии фагосом с первичными и вторичными гранулами нейтрофилов, в которых содержатся дефенсины. Клетки Панета (специализированные эпителиальные клетки, локализованные в основании крипт тонкой кишки) секретируют α-дефенсины в просвет тонкой кишки. Синтез и секреция α-дефенсинов этими клетками индуцируется контактом с компонентами клеточной стенки бактерий.

β-дефенсины синтезируются эпителиальными клетками кожи, респираторного, урогенитального и желудочно-кишечного трактов, а также нейтрофилами. Эпителиальные клетки поджелудочной железы и почек выделяют пептиды в сыворотку крови.

Дефенсины убивают микробные клетки быстро, в течение минут. Они обладают широким спектром антимикробной активности, эффективно разрушая, в частности, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, E.coli, Pseudomonas aeruginosa и Hemophilus influenza. Мишенью для дефенсинов являются также вирусы, имеющие липопротеиновую оболочку, такие как вирус гриппа и некоторые герпесвирусы.

Кателицидины – это катионные антимикробные пептиды, которые у млекопитающих, включая человека, синтезируются активированными нейтрофилами, клетками эпителия легких, тучными клетками и моноцитами/макрофагами.У человека обнаружен только один кателицидин – LL37/hCAP-18.

Молекула кателицидинов состоит из трех доменов. Основные виды активности этих пептидов связаны с С-концевым доменом. Он оказывает антимикробное действие и обеспечивает взаимодействие кателицидинов с моноцитами/макрофагами и тучными клетками, которое стимулирует дегрануляцию последних, а также стимулирует фагоцитоз микробов и выработку клетками медиаторов воспаления.

Механизмы действия антимикробных пептидов пока недостаточно изучены. Основным механизмом их антимикробного действия является разрушение клеточных мемебран бактерий, грибов и содержащих липопротеины оболочечных вирусов. Это обеспечивается за счет катионного характера дефенсинов и кателицидинов, положительно заряженные молекулы которых связываются с отрицательно заряженными кислыми фосфолипидами мембран микробных клеток. После такого связывания антимикробные пептиды проникают в мембрану этих клеток и вызывают образование в ней пор. Через эти поры происходит потеря электролитов и других небольших по размеру функционально важных молекул, в клетки поступает вода, за этим следует набухание и гибель микробных клеток. Антимикробные пептиды в норме не повреждают мембраны клеток млекопитающих, так как их плазматические мембраны в значительной мере электрически нейтральны.

Показано также, что антимикробные пептиды способны ингибировать синтез ДНК, РНК и белков в микробных клетках, а также активировать ряд ферментов нейтрофилов, которые лизируют компоненты патогенов.

Широта спектра действия антимикробных пептидов и их доказанная эффективность в отношении многих опасных инфекционных возбудителей привлекли внимание многих исследователей к возможности клинического применения этих соединений для лечения инфекционных заболеваний. В результате появился целый ряд данных, говорящих о том, что бактерии могут быстро приобретать резистентность к этим эндогенным антибиотикам. Так, было установлено, что мутации, ведущие к модификации мембранных фосфолипидов золотистого стафилококка, в результате которой снижается отрицательный заряд мембран, делают эти бактерии нечувствительными к дефенсинам. Модификация ЛПС синегнойной палочки за счет ацилирования липида А, входящего в их состав, также вызывает устойчивость этого возбудителя к дефенсинам.

Эти и другие экспериментальные данные вызывают опасения, что широкое клиническое применение антимикробных пептидов может подорвать их важную природную роль во врожденном иммунитете против инфекций.

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 2344 | Нарушение авторских прав